MK-801建立谷氨酸功能低下精神分裂症小鼠模型的研究

目的用谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体非竞争性拮抗剂地卓西平马来酸盐(MK-801)建立谷氨酸功能低下精神分裂症小鼠模型,评价MK-801不同剂量时对这种模型的行为学改变,探讨其适宜剂量。方法根据文献及预试验,确定MK-801的实验剂量,用DigBehv自发活动视频分析系统测定腹腔注射MK-801不同剂量组小鼠的自发活动,用评分量表评价小鼠的刻板行为,并与注射生理盐水组比较。结果MK-801(0．125～0．50 mg／kg)呈剂量依赖性增加小鼠的自发活动和刻板行为。MK-801剂量为0．25 mg／kg时能显著增加小鼠的自发活动和刻板行为,而且从行为学方面评定,没有明显的神经毒性作用。0．50 mg/kg剂量组出现了后肢肌力障碍和明显的共济失调等神经毒性表现。结论0．25 mg／kg的MK-801可作为谷氨酸功能低下小鼠模型的最适宜剂量,引起的行为学改变能够客观量化。

MK-801建立精神分裂症的感觉运动门控障碍的小鼠模型研究

目的观察N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂地西平马来酸盐(MK-801)对小鼠感觉运动门控功能的影响,确定建立精神分裂症的感觉运动门控障碍小鼠模型的适宜剂量。方法采用不同剂量(0·125mg/kg、0·25mg/kg、0·50mg/kg)的MK-801建立感觉运动门控障碍的小鼠模型,用SR-LAB惊反射测试系统测定小鼠前脉冲抑制(PPI)、惊反射幅度和习惯化等行为学指标以比较不同剂量的药理作用。结果①前脉冲刺激的强度高于背景12dB时,MK-8010·125mg/kg、0·25mg/kg、0·50mg/kg各剂量组PPI的数值分别为(28·7%±4·8%)、(27·6%±5·6%)、(9·2%±4·0%),与对照组(53·6%±4·5%)的差异均有统计学意义(P<0·01),呈剂量依赖性破坏了小鼠的PPI。②MK-801剂量为0·5mg/kg时,惊反射的幅度明显大于对照组(P<0·001),增加的幅度为53%。③MK-8010·5mg/kg剂量组的习惯化为(-2·6%±10%),与正常对照组(43·7%±7·6%)相比,引起了习惯化明显损害(P<0·001)。结论MK-801能够引起小鼠PPI的缺失,且能增加小鼠对惊反射刺激的反应性。0·50mg/kg的MK-801可作为建立精神分裂症的感觉运动门控障碍的小鼠模型的适宜剂量。

去氢钩藤碱对谷氨酸功能低下精神分裂症模型小鼠自主活动和探究行为的影响

目的观察不同剂量去氢钩藤碱对MK-801所致的谷氨酸功能低下小鼠模型自主活动及探究行为的影响。方法昆明种小鼠66只分组,进行下述对照观察:①取30只为A组:观察去氢钩藤碱高、中、低剂量(2.6、1.3、0.75mg/kg)灌胃3d对昆明种小鼠自主活动和探究行为的影响;②取36只为B组:给予浓度为0.072mg/mLMK-801腹腔注射诱导小鼠自主活动增加,观察去氢钩藤碱各组对MK-801所致小鼠高活动性的影响。结果①A组:去氢钩藤碱各组与空白对照组比较,活动总路程差别不明显(P>0.05)。②B组:模型组与空白组比较活动总路程明显增加(18692.47±4108.67 vs 6893.08±1210.11,P<0.01),去氢钩藤碱各剂量组与模型组相比:活动总路程明显减少(9736.95±870.22,9396.5±1460.13,9416.05±1266.25vs18692.47±4108.67,P<0.05);中央区和周边区活动路程也有不同程度减少(P<0.05)。结论①去氢钩藤碱对正常小鼠自主活动和探究行为无影响;②去氢钩藤碱对MK-801所致的谷氨酸功能低下小鼠自主活动和探究行为的增高有下调节作用。

鞘内注射MK-801对骨癌痛小鼠的镇痛作用及脊髓NR2B蛋白表达的影响

目的探讨MK-801连续鞘内注射对骨癌痛小鼠的镇痛作用及脊髓背角N-甲基2-天冬氨酸亚基（NR2B）蛋白表达的影响。方法C3H／HeJ小鼠32只，随机分为4组（n=8）：正常对照组、假手术组、骨癌组＋生理盐水组、骨癌组＋MK-801组。分别测定术后9、12、15、18、21d小鼠机械缩腿阈值（MWT）和热缩腿潜伏期（TwL）；骨癌组＋生理盐水组、骨癌组＋MK-801组分别在肿瘤细胞种植后第10日鞘内给予MK-80110nmol／5μl和生理盐水5μl，每日1次，连续7日，采用免疫组织化学法检测各组脊髓背角NR2B蛋白表达的变化。结果骨癌组＋生理盐水组MWT与TwL显著下降，脊髓背角有大量NR2B阳性表达（P〈0．01）；骨癌组＋MK-801组仅出现轻度痛敏症状，NR2BmRNA表达受到明显抑制（P 〈0．01）。结论NR2B表达上调可能是骨癌痛的发病机制之一，MR-801组可抑制其表达从而发挥一定程度的镇痛作用。

脑发育期给予MK-801对大鼠认知功能和脑内NMDA受体表达的远期影响

目的:探讨脑发育期亚慢性给予谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂地卓西平马来酸盐(dizocilpine maleate,MK-801)对不同发育阶段的雌性大鼠再认记忆及相关脑区NMDA受体亚单位Glu N1,Glu N2A及Glu N2B表达的影响。方法:新生雌性大鼠随机分为模型组和对照组,于出生后(postnatal day,PND)d 5~d 14皮下注射MK-801(0.25 mg·kg-1,bid)或生理盐水。在大鼠青春期和成年期进行物体辨别测试;在幼年期、青春期和成年期检测海马和内侧前额叶Glu N1,Glu N2A和Glu N2B的表达水平。结果:新生期亚慢性注射MK-801显著破坏了雌性大鼠青春期和成年期的再认记忆(P<0.05,P<0.01),成年期的损害更加显著;Glu N1在不同发育阶段的2个脑区均有显著性上调(P均<0.05);Glu N2A的上调只在幼年期和青春期的海马出现;Glu N2B在青春期和成年期的2个脑区均有表达的上调。结论:脑发育期阻断NMDA受体,可对大鼠的认知功能产生远期不良影响,这可能与相关脑区NMDA受体亚单位的表达改变有关。

α-葎草烯调控NRG1/ErbB4信号通路改善精神分裂症研究

目的探讨α-葎草烯对小鼠精神分裂症的作用机制。方法采用地卓西平马来酸盐(MK801)建立精神分裂症小鼠模型,用不同浓度α-葎草烯进行ig给药。对各组小鼠进行旷场试验和前脉冲抑制(PPI)测试,评估小鼠自发活动量和感觉运动门控功能;检测小鼠额前脑组织NO活性、MDA含量;Westernblotting法检测小鼠海马组织NRG1、ErbB4蛋白表达水平。结果与对照组比较,模型组小鼠的活动量明显增加,PPI受损(P<0.01);脑内NO活性、MDA含量、NRG1、ErbB4蛋白表达显著增加(P<0.01)。与模型组比较,不同浓度α-葎草烯组中小鼠活动量明显降低,PPI异常明显改善,NO和MDA含量、NRG1和ErbB4蛋白表达均明显降低(P<0.05、0.01)。结论α-葎草烯通过下调NRG1/ErbB4信号通路,改善精神分裂症小鼠异常行为,从而达到治疗精神分裂症的目的。