水溶性稠杂环均三唑并噻二唑体系的合成及生物活性(Ⅱ)：环丙氟喹诺酮哌嗪衍生物

为发现3-位稠杂环取代喹诺酮衍生物新的生物活性,以环丙氟氯喹诺酮羧酸(1)为起始原料,经3步反应得到3-(4-氨基-5-巯基-均-三唑)氟氯喹酮(4).在常温加热和微波辐射条件下,4与异烟酸缩环合反应得到中间体3-[6-吡啶-3-均三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑]氟氯喹诺酮(5).喹诺酮环上的氯原子与取代哌嗪在聚乙二醇和无机碱催化作用下发生选择性亲核取代反应,形成相应的3-(6-吡啶-3-均三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑)氟喹诺酮哌嗪游离碱,与盐酸反应得相应水溶性盐酸盐6.同时也发现,用1的酯化物却不能得到中间体2,而仅得到环丙氟氯吡唑并喹啉酮(3).新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征,用MTT和二倍试管稀释方法评价了它们体外对CHO,HL60和L12103种癌细胞株及S.aureus和E.coli2种菌株的抑制活性.结果表明,在合成的9个新化合物中,化合物3和6具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性,其中6的IC50均在50mmol/L以下,尤其是化合物6a和6d对L1210的IC50值达到8.0×10-6mol/L以下,显示良好的选择性和体外活性;目标化合物体外抑菌试验有意义的发现,虽然抑菌活性不及对照环丙沙性,但对革兰阳性菌活性显著高于对阴性菌的活性,这与喹诺酮药物的抗菌活性相反.以上结果表明,氟喹诺酮类抗菌剂的3位稠杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤或抗菌先导物具有进一步研究和开发的价值.

非对称双杂环取代均三唑并噻二唑哌嗪衍生物的合成及抗菌活性

采用4-氨基-3-吡啶-3-基-5-巯基-均三唑(2)在复合催化剂DMAP和TBAB催化剂下,与氯代吡唑羧酸1a～1c经环缩合反应以高收率得中间体6-(5-氯-3-甲基-1-取代苯基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶-3-基-均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(3a～3c),吡唑环氯原子与取代哌嗪在聚乙二醇(PEG)催化作用下发生亲核取代反应至相应的哌嗪游离碱,与盐酸反应得相应水溶性盐酸盐4a～4o。目标化合物结构经元素分析和光谱数据表征,用二倍试管稀释法研究了新化合物体外对金葡菌(S.aureus)、大肠埃希氏菌(E.coli)和铜绿假单孢菌(P.aeruginosa)的最低抑菌浓度(MICs)。结果表明,引入极性哌嗪基可显著提高稠杂环化合物的抑菌活性。

香豆素和呋喃均三唑并噻二唑化合物的合成

将硫代对称二氨基脲(1)、3-烷基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-均三唑(2)和双1,2,4-均三唑(5)在三氯氧磷存在下分别与香豆素-3-羧酸或苯并呋喃-2-甲酸等杂环羧酸缩合关环,得到了7种含香豆素和呋喃的均三唑并噻二唑多杂环化合物,产率为57%～70%.利用元素分析、MS、IR、1H NMR对化合物进行了表征.

系列均三唑并噻二唑类化合物的合成及抗癌活性研究

微波辐射条件下,4-氨基-5-取代-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇及含杂环羧酸为原料合成了14种不同取代的新型均三唑并噻二唑衍生物;通过红外、核磁共振以及元素分析等对目标化合物结构进行了鉴定。采用光密度法(OD)初步研究了目标化合物对A549人肺癌细胞株、Bel7402人肝癌细胞株和HCT-8人结肠癌细胞株的抑制作用。结果表明,一些化合物对Bel-7402和HCT-8有一定的抑制作用,其中4b对Bel-7402人肝癌细胞株抑制作用最高(38.8%),大多数化合物对A549抑制作用不明显。

均三唑并噻二唑类化合物研究进展

综述了均三唑并噻二唑类化合物的最新进展。陈述了均三唑并噻二唑类化合物的合成方法;由于该类化合物的各种活性主要由该化合物的结构决定,所以将本类化合物按结构分为五大类;3,6位叠加非功能化的烃基或芳香基,6位叠加杂环及含活性杂原子,6位叠加水溶性基团,3位叠加特殊基团,及多环结构。并讨论了一些合成的新方法,并进一步提出该领域研究前景及有待于解决的问题。

3-烷基芳基-6-(1'-N-β-D-或-α-L-吡喃型全乙酰化糖基)-均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成

通过 2 ,3 ,4 ,6 四 O 乙酰基 β D 吡喃型葡萄糖异硫氰酸酯 (3 )和 2 ,3 ,4 三 O 乙酰基 α L 吡喃型鼠李糖异硫氰酸酯 (4)与 3 烷基 芳基 4 氨基 5 巯基 1,2 ,4 三唑 (5 )在乙醇中回流 ,缩合得到了 14个新的 3 烷基 芳基 6 (1 N 2 ,3 ,4 ,6 四 O 乙酰基 β D 吡喃型葡萄糖基或 2 ,3 ,4 三 O 乙酰基 α L 吡喃型鼠李糖基 ) 均三唑并 [3 ,4 b] 1,3 ,4 噻二唑类化合物 (6a_ 6i,7a_ 7e) ,化合物结构经元素分析、 IR和 1 H NMR确证 .

均三唑并噻二唑:重要的潜在药物结构单元

均三唑并噻二唑是一类重要的稠杂环化合物,其衍生物具有抗菌、消炎、抗肿瘤、抗结核、酶抑制作用、调节植物生长等多种生物活性。本文按照均三唑并噻二唑类化合物呈现的不同生物活性进行分类,综述了近年来该类化合物在上述领域的研究进展。

氟喹诺酮C-3均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑稠杂环衍生物的合成及抗肿瘤活性

[目的]寻找氟喹诺酮C-3羧基的有效生物等排体。[方法]用均三唑并噻二唑稠杂环作为环丙沙星C-3羧基的生物电子等排体,合成了10个新氟喹诺酮C-3均三唑并噻二唑稠杂环目标化合物(5a^5j),其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。[结果]目标物对3种试验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物,其中苯环含有氟原子和羟基的化合物的活性强于其他化合物,其IC50与对照阿霉素相当。[结论]C-3羧基并非是抗肿瘤所必需的药效团,用稠杂环替代可提高其抗肿瘤活性。

3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑盐酸盐的合成及抗菌活性

为了研究水溶性稠杂环化合物的合成方法及抗菌活性,本研究采用3-(4-氯苯基)-6-取代-s-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(2a^n)在相转移催化剂TBAI作用下与哌嗪发生亲核取代,再与盐酸成盐制备了3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑盐酸盐(3a^n)。用试管二倍稀释法研究了新化合物的体外抗菌活性。结果表明,合成的28个新化合物极性碱性哌嗪基的引入可提高化合物的抗菌活性。该类稠杂环化合物的结构有待进一步优化。

3-(4′-吡啶基)/苯基-6-芳基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成及电化学性质表征

由化合物3-(4′-吡啶基)/苯基-4氨基-5-巯基-1,2,4-三唑与芳香酸在三氯氧磷作用下脱水、闭环得到3-(4′-吡啶基)/苯基-6-芳基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类新型化合物,产率为42%~72%。该化合物具有较大的共轭平面,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱、元素分析测试技术确证。电化学测试的工作窗口为-1.4~1.0V,负向扫描,循环伏安图中显示标题化合物均有还原峰,还原起始电位为-0.35^-0.95V。借鉴有机材料能带表征的方法,结合其紫外-可见光谱计算出了被测化合物的电子亲和势、电离势、带隙等电化学参数。结果表明,与常用的有机电子传输材料PBD相比,标题化合物具有较高的电子亲和势(3.79~4.39eV)和电离势(6.95~7.84eV),较高的电子亲和势有利于电子的传输。

三唑并噻二唑衍生物的合成及抑菌活性

利用活性亚结构拼接原理，将活性基团分别引入1，2，4-均三唑并[3，4-b]-1，3，4．噻二唑杂环的3位和6位，合成了11种3，6-二取代均三唑并[3，4-b]-1，3，4一噻二唑类新化合物，收率为43％-95％。并用IR、^1HNMR、EI—MS及元素分析测试技术对其进行了结构表征。抑菌活性测试表明，所合成的大部分化合物对黄瓜灰霉病菌（Botryt／scinerea）有较好的生长抑制作用，其中，化合物5ae、Sag和5bd的抑制率均达70％，化合物Sad、5cd、5ce的抑制率大于60％，化合物5bd对水稻纹枯病菌（Pellicularia sasakii）抑制率大于60％，化合物5cg对西瓜炭疽病菌（Colletotrichum lagenarium）的抑制率为69％。

3-(3-羟基丙基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪合成及晶体结构

从γ-丁酸内酯出发,制得3-(3-羟基丙基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑,它与4-甲氧基溴代苯乙酮反应,合成了3-(羟基丙基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-1,2,4并[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪氢溴酸盐,通过元素分析、红外光谱、碳谱、氢谱进行表征,并利用单晶X-射线衍射法测定其结构.这是首次报道的三唑并噻二嗪类稠杂环化合物氢溴酸盐,晶体属单斜晶系,C2/c空间群,a=2.3101(17)nm,b=0.7207(5)nm,c=2.0201(16)nm,β=112.875(8)°,Z=8,F(000)=1552,R1=0.0472.

含2-三氟甲基苯并咪唑杂环化合物的合成

以 2 三氟甲基苯并咪唑 1 乙酰肼为原料 ,在不同条件下合成了一系列新的 1,3 ,4 二唑啉及均三唑并噻二唑衍生物 ,所得化合物的结构经元素分析 ,IR,1 H NMR和 MS确证 ,并对其波谱性质进行了讨论 .

α-氨基膦酸酯衍生物的合成及其表征

合成了一系列N端含有均三唑并噻二唑的α-氨基膦酸酯衍生物,其结构经过红外、核磁共振氢谱、磷谱、质谱和高分辨质谱等确证.