Epac在生长激素分泌性垂体腺瘤细胞中过表达并促进其对奥曲肽耐药的分子机制研究

目的探索生长激素分泌性垂体腺瘤(GHPAs)对奥曲肽耐药的分子机制。方法收集临床GHPAs患者肿瘤及旁侧正常组织标本各10例。采用qPCR法、Western blot法和免疫组织化学(IHC)法检测上述各10例标本中cAMP直接激活的交换蛋白(Epac)的表达情况。在大鼠垂体腺瘤GH3细胞中过表达Epac。CCK-8法测定过表达Epac前后及给予奥曲肽处理前后细胞增殖能力的变化;ELISA测定细胞分泌生长激素(GH)情况的变化;qPCR法和Western blot法测定细胞中SSTR2和ZAC1表达水平的变化。慢病毒转染GH3细胞过表达Epac并进行BALB/c裸鼠荷瘤实验,测定过表达Epac前后及给予奥曲肽治疗前后,裸鼠荷瘤增殖能力的变化;Western blot测定促肿瘤增殖关键通路蛋白Ras-1和ERK1/2的表达情况变化。结果针对临床标本的研究,相较于旁侧正常组织,GHPAs组织中Epac mRNA和蛋白质表达水平均明显升高(P<0.05)。体外(in vitro)细胞水平实验,与pcDNA3.1组GH3细胞相比,pcDNA3.1+octreotide组GH3细胞增殖能力明显降低,GH分泌量明显下调,胞内SSTR2和ZAC1 mRNA和蛋白质表达水平明显升高(P<0.05);而pcDNA3.1-Epac组GH3细胞增殖能力明显升高,GH分泌量明显增加,胞内SSTR2和ZAC1 mRNA和蛋白质表达水平被明显抑制(P<0.05)。与pcDNA3.1-Epac组相比,pcDNA3.1-Epac+octreotide组GH3细胞增殖能力,GH分泌量,胞内SSTR2和ZAC1 mRNA和蛋白质表达水平均无明显差异(P>0.05)。在体(in vivo)裸鼠荷瘤实验,与pSLenti组相比,pSLenti+octreotide组裸鼠荷瘤体积和质量明显较小,Ras-1和ERK1/2的表达被明显抑制;pSLenti-Epac组的荷瘤体积和质量明显较大,上述两种蛋白质的表达明显升高(P<0.05)。与pSLenti-Epac组相比,pSLenti-Epac+octreotide组裸鼠荷瘤体积和质量,以及Ras-1和ERK1/2的表达没有明显变化(P>0.05)。结论临床部分GHPAs患者出现对奥曲肽的耐药性,其可能的分子机制为肿瘤细胞通过上调Epac,以抑制SSTR2和ZAC1的表达,并增强Ras-1和ERK1/2的表达,实现其高速增殖和对奥曲肽的耐药性。

垂体促甲状腺激素分泌瘤5例报告并文献复习

目的探讨垂体促甲状腺激素(TSH)分泌瘤所致中枢性甲亢的临床特点。方法对1992～2006年在解放军总医院确诊和治疗的5例垂体TSH分泌瘤患者的临床资料进行回顾性分析,并结合文献资料进行总结。5例患者中男性4例、女性1例,平均年龄39.8(26～51)岁,平均病程为5.84(0.6～16)年。结果5例垂体TSH分泌瘤占解放军总医院同期诊断的垂体腺瘤的0.33%(5/1500)。所有患者均伴有甲状腺毒症,其中4例为首发症状,1例为视物模糊,所有患者均没有视野缺损。确诊之前误诊为原发性甲亢接受抗甲状腺药物治疗者3例,治疗6～16年,其中1例曾2次行甲状腺手术治疗。5例患者均有甲状腺激素水平增高,同时不伴TSH抑制(3.94～54.7mU/L);3例患者行促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋TSH试验,2例无反应、1例呈过强反应。鞍区MRI检查4例为大腺瘤(直径1.5～3.6cm),1例为微腺瘤。4例大腺瘤患者均行经口鼻蝶入路垂体瘤切除术,术后病理均证实为垂体腺瘤,3例术后联合垂体放射治疗。术后1～2周复查血清甲状腺激素和TSH水平正常,随访3～32个月甲状腺功能仍正常。结论甲状腺毒症患者血清TSH水平不被抑制时应警惕垂体TSH分泌瘤的存在,鞍区影像学检查可以进一步明确诊断,垂体TSH分泌瘤经口鼻蝶入路垂体腺瘤切除术联合垂体放射治疗可获得良好疗效。

垂体促甲状腺激素分泌瘤的诊断和治疗

目的 探讨垂体促甲状腺激素 (TSH)分泌瘤引起中枢性甲亢的临床特征和治疗效果。方法 对 2 0 0 1年 7月至 2 0 0 2年 11月间 ,在北京协和医院确诊、治疗的 7例垂体TSH分泌瘤患者的临床表现、实验室检查以及辅助检查和手术治疗效果进行分析。结果 7例垂体TSH分泌瘤占我院同期诊断的垂体腺瘤的 2 .5 6 % ( 7/ 2 70 ) ,功能性垂体腺瘤 3.95 % ( 7/ 177)。其中男性 6例 ,女性 1例 ,平均年龄 4 2 .7± 17.3( 2 4～ 70 )岁 ,平均病程为 38.7± 31.4 ( 1～ 84 )月。首发症状以甲状腺毒症为突出表现的占 5 6 % ( 4 / 7) ,其他表现的占 14 % ( 1/ 7) ,意外发现的占 18% ( 2 / 7)。确诊之前接受抗甲状腺药物治疗的 5 6 % ( 4例 ) ,平均治疗时间 14± 12 ( 3～ 37)月 ,接受13 1I治疗的 14 % ( 1/ 7)。查体 :确诊时 7例患者中存在甲状腺肿大者占 85 % ( 6 /7) ,均无突眼。化验 :确诊时血清FT4和FT3水平高于正常的 10 0 % ( 7/ 7) ,平均血清TSH水平在 6 .2 5 2± 3.199( 3.6 3～12 .86 ) μIU·mL-1,抗甲状腺抗体均阴性 ,甲状腺13 1I摄取率正常范围 85 % ( 6 / 7) ,降低 14 % ( 1/ 7) ,TRH兴奋试验无反应或反应正常 ( 3/ 3)。血清GH、PRL、ACTH、FSH和LH水平均在正常范围。鞍区MRI检查为大腺瘤 (直径在 2～ 10cm)?

rhIL-6对大鼠整体与体外垂体前叶激素分泌的影响

证实白细胞介素6(IL-6)对幼年大鼠垂体生长激素(GH)、泌乳素(PRL)及卵泡剌激素(FSH)分泌之影响,实验分体外与体内两部分进行.体外实验采取幼鼠垂体组织块培养法,观察人重组IL-6(rhIL-6)对垂体组织每天分泌GH,PRL及FSH的影响及不同浓度rhIL-6的短时效应.体内实验将不同剂量rhIL-6静注幼鼠体内,观察静注后45min,4h及24h血浆GH,PRL和FSG水平的变化.结果:(1)rhIL-6使体外培养的幼鼠垂体组织每天GH的分泌明显高于对照组(P<0001),促GH分泌效应以培养第5d最强,而显著抑制每天PRL的分泌(P<0005),培养第1d作用最强.(2)不同浓度rhIL-6与体外培养的幼鼠垂体组织作用4h,rhIL-6500U与1000U组均使GH分泌明显高于对照组(P<0001),rhIL-61000～6000U各组均显著抑制PRL分泌,呈较明显的剂量-效应关系.体外实验各处理组FSH分泌量与对照组比较无差异(P>005).(3)静注rhIL-605μg及25μg在45min,4h及24h后血浆GH,PRL及FSH的水平与对照组比较均无差异(P>005).实验表明IL-6参与调节垂体前叶激素之分泌。

神经内镜辅助经蝶显微手术对分泌生长激素的脑垂体腺瘤患者生长激素及预后的影响

目的分析神经内镜辅助经蝶显微手术对分泌生长激素(growth hormone,GH)的脑垂体腺瘤患者GH及预后的影响。方法选择2008年2月—2015年7月邢台市人民医院收治的采用神经内镜辅助经蝶显微手术治疗的分泌GH的脑垂体腺瘤33例作为研究组,另选择该院同期资料匹配采用经蝶显微手术治疗的分泌GH的脑垂体腺瘤33例作为对照组。统计比较两组手术情况、肿瘤切除率、手术前后GH水平、并发症发生率及疾病复发率。结果研究组手术时间长于对照组,术后卧床时间及住院时间均短于对照组,肿瘤完全切除率高于对照组,总并发症发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。手术前两组GH水平比较差异无统计学意义(P>0.05);手术后两组GH水平均较手术前显著改善,且研究组明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。术后1年随访,两组疾病复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论神经内镜辅助经蝶显微手术治疗分泌GH的脑垂体腺瘤效果显著,可缩短术后卧床及住院时间,改善GH水平,提高肿瘤完全切除率,且总并发症发生率较低。

垂体促甲状腺激素分泌瘤1例报告并文献复习

目的分析垂体促甲状腺激素分泌瘤(TSH-oma)的发病特点、鉴别诊断及诊疗方案,以提高对该病临床诊断及治疗措施的认知水平。方法分析1例TSH-oma的诊治过程,并复习相关文献。结果 TSH-oma患者的甲状腺功能提示游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)升高,促甲状腺激素(sTSH)不适应地升高,生长抑制试验为阳性,影像学特征可发现垂体有占位,术后病理提示TSH阳性。切除肿瘤后,促甲状腺激素恢复正常,垂体MRI无复发征象。结论 TSH-oma是临床以甲状腺毒症为首发,FT3、FT4水平增高伴有不适当sTSH正常或增高为特点的一种垂体糖蛋白激素分泌瘤。对于合并FT3、FT4水平升高,TSH正常或升高的患者,应警惕合并TSH-oma的可能。早期诊断、早期治疗是改善预后的关键,治疗上首选手术治疗,辅以放疗及药物治疗。

垂体生长激素分泌瘤致继发性糖尿病并眼底出血/酮症酸中毒1例报告

患者，女53岁。因视物模糊、头痛半月加重伴恶心、呕吐一天于2009年7月11日入院。患者于半月前无明显诱因出现视物模糊、头痛，夜间为重，未诊治。一天前上述症状加重并伴恶心、呕吐，自觉口干，全身乏力，并出现多饮、多尿症状，急来我院就诊，在门诊眼科检查眼底出血，空腹血糖20．8mmol／L，餐后2h血糖27．0mmol／L。以“糖尿病视网膜病变”收入我科。既往有垂体瘤病史四年，未治疗。

以垂体瘤术后为例,谈激素补充的顺序

临床上,激素补充的总原则是：缺什么,补什么;缺多少,补多少,用最小的药物剂量维持正常的生理需要量.以垂体瘤术后患者为例,由于术后常常会出现一种或多种垂体激素分泌减少甚至缺失,因此需要对术后患者的垂体功能进行重新评估,然后根据评估结果合理补充靶腺激素.治疗重点是纠正肾上腺皮质功能低下、甲状腺功能低下和性腺功能低下.

垂体生长激素腺瘤患者神经内镜下经鼻蝶入路手术后感染分析

目的对垂体生长激素腺瘤患者神经内镜下经鼻蝶入路手术后感染特点及危险因素进行探讨,并总结诊断与治疗经验。方法采集2016年1月至2019年10月行神经内镜下经鼻蝶入路手术的122例垂体生长激素腺瘤患者的临床资料,统计术后感染发生率、分析术后感染与体温之间的关系,以及诱发术后感染的危险因素。结果生长激素腺瘤患者术后感染率高于同期接受手术治疗的其他类型垂体腺瘤患者[9.84%(12/122)对3.77%(8/212),P=0.025],感染类型以中枢神经系统感染(7例)和菌血症(4例)为主,致病菌主要为革兰阴性杆菌(10例);感染组(12例)术后峰值体温高于非感染组(110例,P=0.000),且峰值体温出现时间更晚(P=0.000);多因素Logistic回归分析显示,术中脑脊液鼻漏(OR=5.520,95%CI:1.193~25.551;P=0.029)和女性(OR=7.804,95%CI:1.088~55.948;P=0.041)为发生术后感染的主要危险因素。结论在行神经内镜手术的垂体腺瘤患者中,以垂体生长激素腺瘤患者术后感染率较高,且该部分患者术后感染是由于女性、术中发生脑脊液鼻漏以及发热出现时间较晚等;早期识别并及时治疗至关重要,经验性抗生素治疗应覆盖革兰阴性杆菌;对于术中发生严重脑脊液鼻漏的患者,自体脂肪筋膜加鼻中隔黏膜瓣修补具有一定预防作用。

垂体生长激素腺瘤相关顽固性头痛诊治经验

研究背景头痛是垂体生长激素腺瘤的常见症状,多于肿瘤切除后缓解,但仍有少数患者出现持续性剧烈头痛,临床较少见且治疗困难。本文总结垂体生长激素腺瘤相关顽固性头痛的临床特点及诊治经验。方法与结果纳入2014年2月至2017年7月4例垂体生长激素腺瘤相关顽固性头痛患者,均再次行经蝶窦入路垂体腺瘤切除术以及长效生长抑素类似物缓解头痛。术前血清生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和口服葡萄糖耐量(OGTT)试验GH谷值分别为(5.80±2.86)、(644±249)和(3.12±1.37)μg/L,数字评价量表(NRS)评分(7.50±0.58)分;术后7天内复查GH、IGF-1和OGTT试验GH谷值为(3.50±2.91)、(362.25±160.11)和(3.28±2.99)μg/L,NRS评分(1.75±0.50)分;术后3个月复查GH、IGF-1和OGTT试验GH谷值为(3.10±2.14)、(357±165)和(1.54±1.24)μg/L,NRS评分为(3.75±1.50)分。结论长效生长抑素类似物可用于治疗垂体生长激素腺瘤相关顽固性头痛,可有效缓解头痛症状。

嗜酸性干细胞垂体腺瘤/神经内分泌肿瘤5例临床病理学观察

目的探讨嗜酸性干细胞垂体腺瘤/神经内分泌肿瘤的临床病理学特点。方法收集河北医科大学第二医院2022年5月至2023年7月病理数据库中诊断明确的5例嗜酸性干细胞垂体腺瘤/神经内分泌肿瘤,对其临床表现、影像学特征、病理学形态、免疫表型及电镜特点进行回顾性分析,并复习相关文献。结果(1)5例患者就诊年龄23~60岁,中位年龄32岁;例1为男性,例2~5均为女性;其中例3为复发病例,首次手术年龄55岁,5年后复发;(2)例1、例5出现血泌乳素升高,除例3外均有不同程度的激素症状,例3仅表现为肿瘤压迫症状;(3)影像学上均有鞍底下陷表现,例1、例2及例5肿瘤与颈内动脉海绵窦段关系密切;(4)病理组织学表现均呈现弥漫性生长方式,肿瘤细胞胞质大部分嗜酸性,少数细胞胞质呈嫌色表现,细胞核核仁明显,偶见核内包涵体;5例均可见散在分布的胞质空泡;(5)电镜观察到不同程度的线粒体数量增多,肥大扩张,线粒体嵴断裂消失,部分线粒体基质致密,部分空泡化。结论嗜酸性干细胞垂体腺瘤/神经内分泌肿瘤是一种罕见的、生长迅速的侵袭性肿瘤,肿瘤细胞不成熟,弥漫性表达生长激素因子1,以泌乳素表达为主,不同程度的表达生长激素,因其临床表现不典型性及激素表达的复杂性,临床对此类型肿瘤诊断具挑战性。

阿尔茨海默病患者垂体改变

阿尔茨海默病（AD）是一种包含轻度认知损害（MCI）在内的,以起病隐匿和进行性认知损害为主要临床征象的神经系统退行性疾病,记忆功能受损是本病最初期也是最特征的临床表现。

应用基因芯片技术筛选生长激素腺瘤相关基因

目的应用基因芯片技术筛选人生长激素腺瘤发生、发展相关基因,为后续研究奠定基础。方法应用人全基因组寡核苷酸芯片HG-U133 Plus2.0检测8例生长激素腺瘤组织、2例混合正常垂体组织的基因表达谱,差异表达基因进行筛选和生物信息学分析。Real-time qPCR验证芯片结果。结果筛选出与生长激素腺瘤相关的上调基因187条,下调基因899条;差异表达基因功能主要涉及分子结合、凋亡或肿瘤相关、代谢、信号转导、细胞周期、物质运输等多个生物过程。结论基因芯片技术可初步筛选出人生长激素腺瘤相关基因;生长激素腺瘤的发生、发展是多基因、多分子、多通路的网络调控过程。

腺垂体功能减退症2例误诊体会

腺垂体功能减退症是任何原因导致腺垂体激素分泌减少,引起靶腺（甲状腺、肾上腺、性腺等）靶腺功能减退。临床症状复杂、多变、常累及多个系统、特异针对性不强。临床易误诊,现将2例误诊病例报告如下,以供广大临床医务工作者拓展思维,共同借签学习。

少见的鞍区混合性神经节细胞瘤-垂体腺瘤

研究背景发生于垂体的混合性神经节细胞瘤-垂体腺瘤临床罕见,由于其缺乏特征性影像学表现,易误诊为垂体腺瘤,是术前诊断鞍区肿瘤的难点。本文回顾分析1例鞍区混合性神经节细胞瘤-生长激素垂体腺瘤患者的诊断与治疗经过,结合文献对此类临床少见垂体肿瘤的临床病理学特征进行分析,以期提高诊断与鉴别诊断能力。方法与结果女性患者,28岁,临床主要表现为反复头痛伴视物模糊8月余,以及肢端肥大和闭经表现。头部CT和MRI显示鞍内和鞍上不规则占位性病变,呈T1WI等或稍低信号、T2WI稍高信号,增强扫描病灶呈明显不均匀强化,边界清晰,压迫视交叉和第三脑室底部。手术全切除肿瘤。组织学形态观察,肿瘤组织分为两部分结构,一部分为不规则簇状排列的神经节细胞样细胞分布于神经纤维背景中,另一部分为片状排列或局部乳头状结构的圆形和卵圆形细胞,两部分结构相互混杂。免疫组织化学染色,神经节细胞样细胞区域肿瘤细胞胞质突触素(Syn)呈弥漫性强阳性,腺垂体激素呈阴性;圆形细胞区域肿瘤细胞胞质Syn呈弥漫性阳性,约30%肿瘤细胞生长激素呈阳性,其余神经垂体激素呈阴性。最终病理诊断为(鞍区)混合性神经节细胞瘤-生长激素垂体腺瘤(WHOⅠ级)。术后未予放射治疗,随访1年,临床症状明显改善,肿瘤未复发。结论鞍区混合性神经节细胞瘤-垂体腺瘤临床罕见,鉴于目前大多支持该肿瘤是起源于垂体干/祖细胞、具有内分泌细胞和神经元双向分化的独立肿瘤实体,故建议采用"伴神经节细胞分化的垂体腺瘤"的诊断术语,应注意与两种独立肿瘤形成的碰撞瘤相鉴别。

精氨酸、可乐定、精氨酸联合左旋多巴不同激发试验对GH分泌的影响

目的：比较精氨酸、可乐定、精氨酸联合左旋多巴不同激发试验对矮小症儿童脑垂体生长激素（GH）分泌的影响。方法选取我院自2013年6月~2014年12月收治的GH患儿60例进行回顾性分析，根据诊断结果进行分组，共分为两组：生长激素缺乏症（GHD）组（30例）和非GHD组（30例），对其进行精氨酸药物激发试验、可乐定药物激发试验精、氨酸联合左旋多巴药物激发试验，比较不同激发试验对GH分泌的影响。结果 GHD组精氨酸联合左旋多巴、精氨酸、可乐定的峰值均低于非GHD组，差异有统计学意义（P〈0.05）。两组精氨酸联合左旋多巴的峰值均高于精氨酸、可乐定，差异有统计学意义（P〈0.05）。精氨酸联合左旋多巴的灵敏度、特异度、准确度均高于精氨酸、可乐定，差异有统计学意义（P〈0.05）。结论精氨酸和左旋多巴联合激发试验灵敏度、特异度、准确度更高，在矮小症儿童GH分泌效果的检查中临床价值较高。

垂体生长激素分泌瘤患者糖代谢异常及治疗后的转归--附214例病例分析

目的探讨垂体生长激素分泌瘤(垂体GH瘤)患者糖代谢异常的发生率以及治疗后的转归。方法分析1999—2008年在本院就诊的214例垂体GH瘤患者糖代谢异常情况以及治疗后的转归。结果垂体GH瘤患者治疗前糖代谢异常117例(54.7%),其中IFG、IGT以及DM分别为13例(6.1%)、32例(15.0%)和72例(33.6%)。治疗后治愈(GH谷值≤1ng/ml)的35例DM患者中有14例(40%)转为NGT,未治愈的37例DM患者中有7例(18.9%)转为NGT,两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。未治愈的63例NGT患者中治疗后11例转为糖耐量异常。经多元回归分析,垂体GH瘤发病年龄及病程是发生DM的危险因素;治疗后DM的转归与垂体GH瘤治疗后GH是否降至正常和病程显著相关(P<0.01),与性别、年龄、血压、治疗前GH水平及肿瘤大小未见明显相关。结论垂体GH瘤患者可出现不同程度的糖耐量异常。治疗后,GH完全恢复正常的患者,多数糖耐量异常的情况可明显改善或治愈。病程越长,垂体GH瘤患者糖耐量异常越难恢复正常。

垂体促甲状腺激素分泌瘤两例报告并文献复习

垂体促甲状腺素（TSH）分泌瘤引起中枢性甲状腺功能亢进症（甲亢）非常少见，迄今国内报告的总例数共21例，其治疗与原发性甲亢截然不同，采用原发性甲亢常用的治疗措施，不仅不能使中枢性甲亢得到控制，反而有加重垂体瘤的危险。复旦大学附属上海市第五人民医院最近收治2年TSH分泌瘤患者，现报道如下：