目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]...目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]并于不同时间点获得血浆样本,运用高效液相色谱法测定小檗碱血浆浓度并绘制药时曲线,同时通过酶联免疫法检测血浆样本中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平,获得时效曲线。采用房室模型对小檗碱的PK参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的PK参数,对时效关系进行拟合,得到相关的PD参数,根据PD参数,建立小檗碱的PK-PD模型。结果与假手术组相比,模型组大鼠中小檗碱药峰浓度(peak concentration,C_(max))(1.8±0.1)mg/L、血药浓度-时间曲线下面积(area under curve,AUC)(27.1±2.6)h·mg/L明显增大(P<0.05),并可使LPS(0.5±0.006)ng/ml、DAO(5.2±0.079)ng/ml显著降低(P<0.05)。模型组中,当以LPS为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=0.4+(0.4×药物浓度)/(药物浓度+3.1)。以DAO为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=4.3+(1.3×药物浓度)/(药物浓度+0.2)。结论本文构建的小檗碱PK-PD模型可进行小檗碱血浆浓度和肠损伤指标的相互推算,阐明了小檗碱抑制脓毒症肠损伤的药效物质基础。展开更多
文摘目的:探讨“冬病夏治”全方配伍和无白芥子配伍延胡索乙素在模型家兔“肺俞”穴皮下药代动力学特征及药代动力学-药效动力学(PK-PD)模型的相关性。方法:支气管哮喘模型家兔随机分成延胡索单方组、缺白芥子组、全方组,微透析技术收集14 h穴位皮下透析液,液相色谱-质谱法(Liquid Chromatography Mass Spectrometry,LCMS)法检测方中君药延胡索主要成分延胡索乙素浓度,获得药代动力学参数;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测对应时间点模型动物血清中IgE水平,获得药效学参数;对药动学、药效学参数进行PK-PD模型拟合。结果:白芥子配伍后的药峰浓度(C_(max))、药时曲线下面积(AUC_(0-t))、平均滞留时间(MRT_(0-t))均显著增加(P<0.01,P<0.01,P<0.05),达峰时间(T_(max))提前(P<0.01);“浓度-时间-效应”三维曲线表明,方中有白芥子配伍时,药效出现更快、消退更慢,起效时间晚于峰浓度,具有一定滞后性。结论:动力学参数、PK-PD模型结果表明,白芥子配伍能够改变“方中君药”——延胡索的主要成分延胡索乙素穴位局部的皮下分布,促进方中君药有效成分快速吸收,延长滞留时间,在方剂中起到主药、改善其他药物分布的“双重”作用。
文摘目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]并于不同时间点获得血浆样本,运用高效液相色谱法测定小檗碱血浆浓度并绘制药时曲线,同时通过酶联免疫法检测血浆样本中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平,获得时效曲线。采用房室模型对小檗碱的PK参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的PK参数,对时效关系进行拟合,得到相关的PD参数,根据PD参数,建立小檗碱的PK-PD模型。结果与假手术组相比,模型组大鼠中小檗碱药峰浓度(peak concentration,C_(max))(1.8±0.1)mg/L、血药浓度-时间曲线下面积(area under curve,AUC)(27.1±2.6)h·mg/L明显增大(P<0.05),并可使LPS(0.5±0.006)ng/ml、DAO(5.2±0.079)ng/ml显著降低(P<0.05)。模型组中,当以LPS为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=0.4+(0.4×药物浓度)/(药物浓度+3.1)。以DAO为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=4.3+(1.3×药物浓度)/(药物浓度+0.2)。结论本文构建的小檗碱PK-PD模型可进行小檗碱血浆浓度和肠损伤指标的相互推算,阐明了小檗碱抑制脓毒症肠损伤的药效物质基础。
