传统和机器学习策略在基于结构虚拟筛选中的应用

计算机辅助药物发现和人工智能驱动药物设计在制药行业中是减少时间和经济成本的重要策略.其中具有代表性的方法包括虚拟筛选、蛋白质-配体相互作用评估、药物药代动力学性质预测以及药物设计.通常来说,虚拟筛选是药物发现的第一步,其主要目标是识别和发现潜在的先导化合物的候选物.在过去的几十年里,已经开发了多种传统的和基于机器学习的方法来提高虚拟筛选的准确性和速度.本综述总结了传统和机器学习方法在基于结构的虚拟筛选中的应用,讨赖性较弱,且分布非常冷并在j=1处达到峰值,但(0,1,0)振动态的转论了它们的性能、优势和局限性等方面.

基于结构功能设计理论的发展综述

基于结构功能的设计理论是 90年代国际上提出的新概念 ,是抗震设计理念上的一次变革 .本文阐述了结构功能的设计理论产生的背景、基本思想、主要特点以及研究现状 ,指出了结构功能的设计理论对推动土木工程学科发展的重要意义 .

基于结构的文本信息检索技术的设计与实现

设计了文本信息检索的一些数据结构,包括结构化倒排索引、结构索引和词典等,并在此结构的基础上设计实现了基于内容和结构的查询算法。这些算法以计算机机群并行环境为基础,并行数据查询提高了查询的速度。

基于结构设计发现新型抗菌药物

细菌耐药性在不断发展,对人类健康构成的威胁也日趋严峻。近来随着结构基因组学的启动,人们发现了很多新靶标。根据这些靶标进行基于结构的药物设计可以加速新型抗菌药物的发现过程。

基于结构—过程—结果的延续性护理对早产儿生长发育的影响

目的探讨基于结构—过程—结果的延续性护理对早产儿生长发育的影响。方法以2019年8月至2020年8月于深圳市龙岗区妇幼保健院出生的800例早产儿为研究对象,采用随机数字表法分为观察组(400例)和对照组(400例)。对照组早产儿给予常规护理,观察组早产儿给予基于结构—过程—结果的延续性护理。比较2组早产儿的体格发育状况、血清内微量元素含量及神经心理发育情况。结果2组在4月龄和6月龄时的身长、头围和体重均优于2月龄时,在6月龄时的上述指标均优于4月龄时,且观察组的上述生长发育指标均优于同期对照组,差异均存在统计学意义(P均<0.05)。2组在4月龄和6月龄时的锌、铁、钙含量均明显高于2月龄时,在6月龄时的锌、铁、钙含量均明显高于4月龄时,且观察组在2月龄、4月龄和6月龄时的锌、铁含量均优于同期对照组,差异均存在统计学意义(P均<0.05)。2组在4月龄和6月龄时的神经心理发育各项评分均较2月龄时明显升高,在6月龄时的大运动、精细动作、语言和社会性发展评分均较4月龄明显升高,且观察组在4月龄时的神经心理发育各项评分均明显高于对照组,差异均存在统计学意义(P均<0.05)。结论基于结构—过程—结果的延续性护理模式可改善早产儿的体格发育状况和血清微量元素水平,促进其神经心理发育。

当前中国的价格听证——基于结构和制度层面的公共政策分析

价格听证是兴起于西方国家的一种价格制定制度。20世纪90年代以来,我国几乎所有的省会城市都举行过价格听证会。但是由于中国听证制度尚处于起步阶段,当前的价格听证还存在许多的问题和缺陷。随着经济市场化和政治民主化进程的推进,通过经营者、消费者和监管者的多方努力,中国的价格听证制度将不断地走向完善和成熟。

小分子药物筛选技术研究现状及其应用进展

小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编码化合物库、蛋白降解靶向联合体等新技术,小分子药物筛选技术在不断拓宽小分子药物的市场潜力。该文将介绍目前小分子药物筛选技术整体现状,系统综述各技术及其优劣势,为小分子药物筛选新技术的发展提供重要参考。

图形相似比较中的加工模型:特征与结构的作用

本研究采用单一目标映射技术(one-shot mapping)设计实验考察了相似比较中的加工模型。实验结果表明:相似等级的判定对映射任务中结构映射没有显著性影响。相似加工不一定表现为基于结构的加工,基于特征的加工和基于结构的加工是相似加工中两种并行的加工模式。在反应时方面,基于结构的加工的反应时比基于特征的加工的反应时更长。

从基于结构定义的序列模体识别蛋白质的超家族

以进化上相距较远的蛋白质酪氨酸磷酸酶Ⅰ和Ⅱ为例,通过结构比较和基于结构的序列比对及共同保守区域残基替换模式的分析,定义了基于结构的序列模体.利用这种新的模体对SWISS-PROT和TrEMBL蛋白质序列库进行搜索,可特异性地同时识别磷酸酶Ⅰ和Ⅱ,其识别正确率可达98.4％.而在此之前,尚未见可同时识别磷酸酶Ⅰ和Ⅱ序列模体的报道.

基于蛋白结构的Bcl-2抑制剂设计与开发

Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过度表达通常与肿瘤的发生有着密切的关系,而细胞凋亡信号均要经Bcl-2蛋白家族传递。因此,针对Bcl-2家族蛋白的结构特征和功能,设计其特异性抑制剂,以诱导肿瘤细胞凋亡,已成为肿瘤治疗的新策略。综述Bcl-2家族蛋白的结构与功能及其活性位点的分布,介绍基于结构的若干Bcl-2抑制剂的设计与开发。

基于结构设计的新型mTOR抑制剂的抗宫颈癌活性研究

激酶mTOR是PI3K-AKT信号通路的关键组成部分,该激酶在宫颈癌细胞中被高度激活。本文运用基于结构的药物发现等手段发现了一系列mTOR激酶抑制剂并对其进行生物学评价,发现其可发挥有效的抗宫颈癌作用。酶活性测定结果显示化合物C3具有潜在的mTOR抑制作用(IC50=1.57μM)。随后利用分子对接和动力学模拟探究并预测m TOR激酶和C3的结合模式,初步探讨了化合物的构效关系。在多种肿瘤细胞系上进行细胞增殖活性实验时发现,C3对宫颈癌细胞He La表现出较好的增殖抑制活性(IC50=0.38μM)。此外, C3还能浓度依赖性地降低磷酸化核糖体S6 (p-S6)蛋白在HeLa细胞内的表达水平。值得注意的是,C3发挥显著的抗宫颈癌活性很有可能是mTOR通路和其他细胞内通路的共同作用。本研究表明C3可进一步开发为宫颈癌的治疗药物。

六氢嘧啶-5-醇类新型非肽类β-分泌酶抑制剂的基于结构的药物分子设计(英文)

本文由文献报道的已知小分子苗头化合物片段出发,基于其与β-分泌酶结合的晶体结构,通过结构修饰设计了全新的非肽类小分子β-分泌酶抑制剂:六氢嘧啶-5-醇系列及其两类类似物系列。计算机辅助药物设计的研究得到了良好的结果。我们测试了各类母核的β-分泌酶抑制活性,结果进一步支持了我们的设计思路。

SH2结构域:一个潜在的药靶

众多包含SH2结构域(Src homology 2 domain)的蛋白质在细胞内信号传导过程中起到重要作用,它们通过SH2结构域特异性结合包含磷酸化酪氨酸的蛋白质。SH2结构域保守的结构特征和重要的功能使它成为一种潜在的药物作用靶标。基于其结合靶蛋白序列设计的SH2结构域的抑制剂为治疗胞内信号通路异常引起的疾病提供了很好的方向。本文简述了SH2结构域的结构特征,结合特异性和抑制剂设计的进展。

基于结构的虚拟筛选技术能更广泛应用于现代药物发现?(英文)

总结了计算机辅助药物设计目前的状况,重点讨论了基于结构类的虚拟筛选方法,特别是分子对接方法。在药物发现过程中,这些方法除了在早期的从数据库到命中阶段可节省费用外,还能提供其他有用信息吗?本综述试图通过探究大量现有对接方法的优缺点来回答这一问题。结果表明:基于结构的药物设计还没有实现其早期的所有目标,还需要广泛深入地进行研究,应用时也需谨慎。令人兴奋的是当与其他互补的药物设计途径,如基于配体的方法,相结合时基于结构的方法是最好的。从这一点上看,基于结构的药物设计方法在现代药物发现这一多学科的交叉领域中还应该发挥更多的作用。

新型冠状病毒主蛋白酶天然产物抑制剂的筛选

为寻找新型冠状病毒主蛋白酶天然产物抑制剂,本文以SARS-CoV-2主蛋白酶为研究对象,通过计算机辅助药物筛选方法初步筛选出16个潜在抑制剂并进行体外酶活测试.其中,野黄岑素对SARS-CoV-2主蛋白酶的IC_(50)为(10.79±2.116)μmol/L,没食子儿茶素没食子酸酯抑制SARS-CoV-2主蛋白酶的IC_(50)为(2.104±0.346)μmol/L.最后,将两种天然产物与主蛋白酶进行分子动力学模拟发现没食子儿茶素没食子酸酯和野黄岑素与新型冠状病毒主蛋白酶结合时的复合物RMSD都在0.22附近,说明两个天然产物与新型冠状病毒主蛋白酶结合较为稳定,可以作为新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂或先导化合物.

Hsp90抑制剂的研究进展

热休克蛋白90(Hsp90)是生物进化过程中高度保守的一类蛋白,作为分子伴侣对细胞中众多信号蛋白的构象成熟和功能稳定进行调控。近年来的研究证明,Hsp90与肿瘤发生、发展、生物学行为及其预后有密切的关系,已成为新兴的抗肿瘤药物作用靶点,众多Hsp90抑制剂应运而生,同时基于结构的小分子抑制剂的设计也引起日益广泛的关注,本文就Hsp90的结构特点及其相关抑制剂进行综述,以期对Hsp90抑制剂的发现和优化提供依据。

面向关联数据的联合式实体识别方法

文中提出一种基于图的、迭代的联合式实体识别方法.初始时,将多类型的、关联的实体数据对象集合构建实体数据对象关系图,将基于语义路径的相似度和属性相似度结合起来判断数据对象是否匹配;然后,合并匹配成功的数据对象,并对对象图中的相应数据对象结点及其周边执行局部图收缩,这两个操作使对象图的局部语义变得更丰富,促使该局部范围内产生出新的候选匹配对象对,以待后续识别,实现相似度传递,形成一个迭代的识别过程.随着不断迭代,对象图的语义不断丰富,提高了联合式实体识别的准确性.通过实验证明文中提出的方法比已有的联合式实体识别方法和基于对象关系的单类型实体识别方法具有更高的准确性.

模拟及混合信号芯片的可测性设计

对现有模拟及混合信号芯片可测性设计方法从测试内容、测试信号传输路径、测试信号产生及检测方式等不同角度进行了分类和分析比较 .研究指出 ,在测试内容方面 ,基于结构的方法由于可得到较高的故障覆盖率并容易对其进行量化计算 ,因此被认为是今后发展的主要方向 ;在测试信号传输路径方面 ,基于总线的方法具有较易实现标准化的优点 ;而在测试信号产生及检测方面 ,内建自测试可大大降低测试所需代价 ,因此有较大的研究应用前景 .

先导化合物发现及优化新策略述评(一)

模拟创新是当前我国重大新药创制中发现的作用机制明确、结构新颖的先导化合物或候选药物的一条切实有效策略。结合大量实例分析了模拟创新药物研究中先导化合物发现及优化的2种新途径,即基于蛋白/配体复合物晶体结构叠合的分子杂合和"优势结构再定位"策略,以期为该领域的相关研究提供参考。