全基因关联研究及其在精神分裂症中的应用进展

全基因组关联研究(GWAS)是目前研究复杂遗传性疾病的重要手段。单核苷酸多态性(SNPs)和拷贝数变异(CNVs)已成为复杂疾病易感基因定位的优选标记。基于SNPs和CNVs的GWAS在疾病易感基因定位分析中实现了高通量的全基因组覆盖和无假设分析,与以往遗传学研究方法相比,效率更高、可信度更强,在糖尿病、肥胖等疾病中被广泛应用。精神分裂症(SP)是复杂遗传性疾病的典型代表,GWAS为SP的研究带来了突破。本文就GWAS及其在SP研究中的应用进展做一综述。

病例对照设计为基础的候选基因关联研究中交互作用的统计方法进展

候选基因关联研究中基因-基因、基因-环境交互作用的统计分析有利于揭示疾病的发生机制。本文针对病例对照设计的候选基因关联研究,综述交互作用的统计方法及其进展。交互作用的统计方法包括参数法和非参数法。参数法中最常用的为Logistic回归模型,非参数法主要是数据挖掘方法。有4类数据挖掘方法可用于候选基因关联研究,包括降维法、基于树的方法、模式识别法和贝叶斯法。本文对最常用且可靠的几种数据挖掘方法(多因子降维法、分类回归树、随机森林、贝叶斯上位效应关联图谱)的原理、分析过程和优缺点予以比较。参数法和非参数法分析交互作用时各有优缺点;低维数据的分析可采用参数法和非参数法,高维数据的分析则主要采用非参数法。随着基因分型技术的发展,可检测的SNP规模逐渐增大,使得非参数方法的应用越来越广。

全基因组关联研究中极端不平衡数据的统计分析方法(二)

极端不平衡数据定义为自变量或因变量指标的取值呈现严重比例失衡的数据,在此情境下,参数模型假设检验的经典统计量明显偏离大样本下的理论分布,导致第一类错误膨胀。超大型人群队列全基因组资源的日益共享使得高效准确处理极端不平衡数据的统计需求日益突出,也推动了遗传统计方法的发展。本文介绍当前全基因组关联研究中2种常用处理极端不平衡数据的校正方法:Firth校正方法和鞍点近似方法,并通过模拟实验展示其可有效控制第一类错误,最后,简单介绍极端不平衡基因组学数据常用分析软件。本文为研究者对极端不平衡数据的统计分析提供理论参考和应用推荐。

基于全基因组关联研究的人类颌面部形态遗传学决定的研究进展

面部形态的内在复杂性以及多种影响面部形态的因素使人类面部特征表现出高度的特异性。随着人类基因组计划的完成和低成本、高分辨率成像系统的应用,人们越来越关注正常范围面部特征的遗传结构,并深入探索影响正常面部形态的遗传位点及面部特征的生物学机制。本文聚焦于影响人类正常面部形态的遗传关联,系统综述了基于全基因组关联研究的人类颅面部形态遗传研究进展,比较不同人群的面部遗传差异。这将有助于阐明颅面发育异常机制、促进个体面部识别技术发展并提高其安全性,以及在法医学领域根据遗传信息推断犯罪嫌疑人或失踪人员的面部外貌,为面部重建和揭示人类进化史提供参考。

带有缺失基因型观测的家族数据全基因组关联研究

目的利用带有缺失基因型观测的家族关联数据(correlated family data,CFD)和全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)探索阿尔茨海默病的潜在致病基因及关联强弱。方法研究人群来自华盛顿高地-英伍德哥伦比亚老龄化项目(Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project,WHICAP),该项目收集了先证者的基因型信息,并通过调查访谈收集了先证者及其家庭成员的人口统计学信息。本研究纳入352名先证者和820名关联家庭成员共1172人,首先利用家族结构信息和孟德尔遗传定律估计家庭成员缺失基因型的概率分布,然后应用混合效应logistic回归模型,并利用极大似然估计和EM算法估计基因效应值。最后,将分析结果分别与仅用先证者信息的logistic回归模型和使用主成分校正的模型进行对比。结果该GWAS+CFD研究新发现了7个显著的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位点,其中4个SNPs对应已知的基因位点,分别为rs 7918428(DNAJC12,OR=2.362,P=1.82×10^(-9)),rs 6135509(MACROD2,OR=2.238,P=7.40×10^(-9)),rs 4750496(FRMD4A,OR=2.454,P=1.12×10^(-8)),rs4721323(MAD1L1,OR=1.593,P=2.04×10^(-8)),另外3个为新发现的SNP位点:rs 764009(OR=2.321,P=2.23×10^(-8)),rs 7593443(OR=1.745,P=2.83×10^(-8))和rs 2170560(OR=2.603,P=3.11×10^(-8))。相比于其他方法,本研究提出的方法能获得最小的基因膨胀系数(λ=1.007)。结论本研究提出了一种新型混合效应logistic回归模型来进行带有缺失基因型观测的家族关联数据全基因组关联分析,通过加入多层随机效应有效控制了混杂因素,能显著提高检出遗传变异的能力。该方法发现了多个阿尔茨海默病的潜在致病风险位点,将有助于后续的疾病通路探索,也为疾病检测和治疗药物的研发提供了更多可能性。

中国人群叶酸／同型半胱氨酸代谢基因多态性与非综合征型唇腭裂关联研究

目的:探索中国人群中叶酸/同型半胱氨酸代谢通路上的基因多态性与非综合征型唇腭裂(isolated non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)的关联关系及可能存在的基因-环境交互作用。方法:在806个中国人群的核心家庭中,对叶酸/同型半胱氨酸通路上的18个基因进行了传递不平衡检验以及基因-环境交互作用分析。环境因素包括母亲孕期吸烟、被动吸烟、饮酒及服用多维生素补充剂。结果:经过质量控制的筛选,共对257个位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行了传递不平衡检验及交互作用分析,结果显示,共有4个SNPs(rs6428977、rs12060264、rs7730643和rs4920037)与NSCL/P显著关联(P<0.05)。但在Bon-ferroni校正后,该通路上的代谢基因位点与NSCL/P之间的关联不具有统计学意义。经多重检验校正后,未发现常见孕期环境暴露与叶酸/同型半胱氨酸代谢通路上的基因多态性存在显著的交互作用。结论:未发现叶酸/同型半胱氨酸代谢通路上的基因多态性与NSCL/P之间存在关联。

SUMO1基因单核苷酸多态性分析及rs7599810多态性与非综合征型唇/腭裂的关联研究

目的：对HapMap数据库四个不同人群SUM01基因的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）进行分析和比较，并探讨山东汉族人群rs7599810位点多态性与非综合征型唇／腭裂（non—syndromiccleftlipwithorwithoutcleftpalate，NSCL／P）的关联。方法：首先用Haploview软件确定HapMap四个人群，分别为：中国北京汉族（HanChineseinBeijing，China，CHB）、日本东京（JapaneseinTokyo，Japan，JPT）、西北欧后裔（UtahresidentswithNorthernandWesternEuropeanancestryfromtheCEPHcollection，CEU）和尼日利亚约鲁巴（YorubaninIbadan，Nigeria，YRI），四个人群中SUM01基因SNPs中最小等位基因频率（minorallelefrequency，MAF）〉0．01且符合Hardy—Weinberg平衡的SNPs为合格SNPs，用MAF全距相对比指标衡量人群间最小等位基因相同的共有合格SNPs的MAFs差异；然后对四个人群共有合格SNPs进行单体域和单体型的分析及比较；最后对本研究所测该基因中的rs7599810在山东地区183个NSCL／P核心家系中进行传递不平衡检验（transmission／disequilibriumtest，TDT）。结果：HapMap提供的24个SNPs中，纯合SNPs在CHB和JPT均为9个，在CEU为8个，在YRI为6个，四个人群共有合格SNPs为12个。这些SNPs在四个人群均形成了一个单体域，其中CHB、JPT、CEU人群的单体域包括全部12个SNPs，YRl人群的单体域包括第3～11个SNPs。CHB、JPT、CEU和YRI人群的单体域分别确定了3、3、5、6种单体型，且均以前两种单体型为主，频率为0．634～0．922。TDT结果显示SUM01基因rs7599810多态性与NSCL／P未见统计学关联（X^2=0．485，P=0．486，OR=0．898，95％C／：0．663～1．021）。结论：CHB、JPT和CEU人群SUM01基因SNPs在等位基因组成、MAF、单体域及单体型构成等方面以共性特征为主，与之相比，YRl人群SNPs表现出较大的独特性。山东汉族人群中SUM01基因rs7599810多态性与NSCL／P未见统计学关联。

肺结核全基因组关联研究进展

肺结核是由结核分枝杆菌感染引起的一类古老但仍对人类造成巨大影响的传染性疾病。到目前为止,肺结核依然是由单一病原菌导致死亡人数最多的疾病,并且随着耐药菌株的出现而呈现死灰复燃之势。近几年,肺结核全基因组关联研究在世界范围内取得了阶段性成果,发现了与肺结核相关联的遗传易感位点和区域,使肺结核的遗传学研究进入了一个崭新的阶段,为后续肺结核的早期和综合防治提供了重要线索。然而,由于人群遗传结构差异和宿主/病原体相互作用,与其他复杂疾病相比,肺结核全基因组关联研究依旧面临重重困难,进展缓慢。文章对不同人群肺结核全基因组关联研究及其验证进行综述,并系统阐述了目前研究中存在的困难及可能的应对策略。

全基因组关联研究中的多重校正方法比较

全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)可以直接研究人类行为能力和基因型间的关联,为心理学研究者从全基因组层次探索人类行为能力的遗传基础提供了新的手段。GWAS中涉及大量位点和行为的关联检验,所以必须采用多重校正来控制整体虚报。尽管存在多种校正方法可供选择,但GWAS研究中不同校正方法的适用性,目前尚缺少系统研究,使得GWAS中多重校正方法的选择缺少理论和经验依据。GWAS中常用的校正方法有基于族错误率(Family-Wise Error Rate,FWER)标准的Bonferroni校正法,Holm递减调整法,排列检验法和基于错误发现率(False Discovery Rate,FDR)标准的BH法。对这4种多重校正方法的原理和流程进行了详细阐述;提出了一种GWAS数据仿真方法,并基于仿真数据对不同多重校正方法进行了定量比较。结果显示,前3种基于FWER的方法差别很小,它们对虚报的控制最为严格,但是检测出的真实关联的位点数却显著低于基于FDR的BH法。独立数据上,BH法所报告的SNPs对行为具有最高的解释率,即相对于其它方法,BH方法更好的平衡了虚报和击中。未来研究中可以考虑用BH法来对结果进行校正。

基于高通量测序的全基因组关联研究策略

全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)是人类复杂疾病研究的重要组成部分之一,在群体水平检测全基因组范围的遗传变异与可观测性状间的遗传关联。传统的GWAS是以芯片(Array)技术获得高密度的遗传变异,尽管硕果累累,但也存在不少问题。如:所谓的"缺失的遗传力",即利用关联分析检测达到全基因组水平显著的遗传变异位点只能解释小部分遗传力;在某些性状上不同研究的结果一致性较弱;显著关联的遗传变异位点的功能较难解释等。高通量测序技术,也称第二代测序(Next-generation sequencing,NGS)技术,可以快速、准确地产出高通量的变异位点数据,为解决以上问题提供了可行的方案。基于NGS技术的GWAS方法(NGS-GWAS)可在一定程度上弥补传统GWAS的不足。文章对NGS-GWAS策略和方法进行了系统性调研,提出了目前较为可行的NGS-GWAS的实施策略和方法,并对NGS-GWAS如何应用于个体化医疗(Personalized medicine,PM)进行了展望。

全基因组关联研究鉴定的血脂相关基因与冠心病的易感性研究

目的：研究欧美白种人全基因组关联研究新鉴定的4个血脂与冠心病易感基因在中国汉族人群中与冠心病易感性的关系。方法：采用病例一对照研究方法，按照WHO冠心病诊断标准，选取冠心病病例1000例，年龄和性别频数匹配的对照1000例，采用Taqman基因分型技术检测基因多态性。结果：位于SORTI基因区域的rs599839和位于NCAN基因区域的rs16996148与中国汉族人冠心病发病风险有显著性关联。与rs599839基因型为AA者相比，基因型为AG者患冠心病的危险性降低（OR=0．64，95％CI=0．48。0．85，P=0．002）；与rs16996148基因型为GG者相比，基因型为GT者患冠心病的危险性降低（OR=0．67．95％CI=0.52～0．91，P=0．008）。未发现位于B4GALT4基因区域的rs12695382和B3GALT4基因区域的rs2254287与中国汉族人冠心病发病风险有关。结论：欧美白种人新鉴定的两个血脂相关基因SORT1和NCAN与中国汉族人群的冠心病发病风险有关。

全基因组关联研究现状

在过去的5年中,全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)方法已被证明是研究复杂疾病和性状遗传易感变异的一种有效手段。目前,各国科学家在多种复杂疾病和性状中开展了大量的GWAS,对肿瘤、糖尿病、心脏病、神经精神疾病、自身免疫及免疫相关疾病等复杂疾病以及一些常见性状(如身高、体重、血脂、色素等)的遗传易感基因研究取得了重大成果。截止到2010年9月11日,运用GWAS开展了对近200种复杂疾病/性状的研究,发现了3000多个疾病相关的遗传变异。文章就GWAS的发展及其在复杂疾病/性状中的应用做一综述。

全基因组关联研究的深度分析策略

2005年至今,全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)发现了大量复杂疾病/性状相关变异。近来,科学家们关注的焦点又集中在了如何利用GWAS数据进行深入分析,期待发现更多复杂疾病/性状的易感基因。一些新的策略和方法已经被尝试应用到复杂疾病/性状GWAS的后续研究中,例如深入分析GWAS数据;鉴定新的复杂疾病/性状易感基因/位点;国际合作和Meta分析;易感区域精细定位及测序;多种疾病共同易感基因研究;以及基因型填补,基于通路的关联分析,基因-基因、基因-环境交互作用和上位研究等。这些策略和方法的应用弥补了经典GWAS的一些不足之处,进一步推动了人类对复杂疾病/性状遗传机制的认识。文章对上述研究的策略、方法以及所面临的问题和挑战进行了综述,为读者描绘了GWAS后期工作的一个简要框架。

2型糖尿病及其相关性状的全基因组关联研究

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的以胰岛素抵抗（IR）和β细胞分泌缺陷为特征的复杂性疾病,占糖尿病群体的大多数（95％）.因遗传因素在T2DM的发生发展过程中起着重要的作用[1],易感基因的发现一直是T2DM研究的热点.近年来,随着全基因组关联研究（GWAS）在复杂性状/疾病研究中的成功应用[2],T2DM的遗传学研究也取得了一系列成果.本文从T2DM发病机制及相关性状两方面对这些易感基因/位点进行总结,以期了解遗传因素在糖尿发病过程中的作用机制.

全基因组关联研究综述

本文是对近十年来科学前沿热点问题之一的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)的一个综述,侧重于介绍其中所用到的统计分析方法,讨论当前GWAS中存在的一些问题及挑战,并就其发展前景作一个展望.

原发性高血压全基因组关联研究进展

原发性高血压是一种由遗传与环境因素共同导致的复杂疾病,具有高度的遗传异质性。自2007年首个高血压全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWAS)报道以来,许多GWAS相继开展。文章首先对2007年1月至2011年9月期间报道的24篇血压/高血压易感基因的GWAS按人种与染色体位置对其结果进行汇总,经统计位点rs17249754、rs1378942和rs11191548报道频数最多。其次介绍了GWAS方法学的研究进展,包括选择高质量的数量表型和选择多阶段研究设计来增加研究发现阳性关联的机会。统计分析方面,除强调了已经报道过的多重比较和重复(验证)研究等问题外,文章还介绍了通过Meta分析对GWAS数据进行深度发掘,并应用基因型填补法对缺失数据进行填补可以提高全基因组遗传标记的覆盖率的方法。尽管GWAS发现了许多我们未知的基因与疾病表型的关联,为了解高血压的发病机制提供了更多线索,但是目前GWAS发现的血压/高血压相关变异多为对人群血压的影响极其微弱的常见变异。因此今后的研究中可加强深度功能学研究对易感基因精细定位和外显子组测序技术的应用,结合GWAS的成果进行生物信息学通路分析和表观遗传学机制研究等,逐步揭示高血压的遗传机制。

国际全基因组关联研究引文特征的可视化分析

利用引文编年可视化软件HistCite对国际全基因组关联研究文献进行处理,输出期刊列表、作者列表、机构列表、生成可视化引文编年图,了解全基因组关联研究领域核心期刊、重要研究力量和全基因组关联研究的历史发展轨迹,为研究人员提供有价值的信息,促进全基因组关联研究工作的进展。

复杂疾病全基因组关联研究进展——遗传统计分析

2005年,Science杂志首次报道了有关人类年龄相关性黄斑变性的全基因组关联研究,此后有关肥胖、2型糖尿病、冠心病、阿尔茨海默病等一系列复杂疾病的全基因组关联研究被陆续报道,这一阶段被称为人类全基因组关联研究的第一次浪潮。文章分别介绍了全基因组关联研究统计分析的方法、软件和应用实例;比较了关联分析中多重检验的P值调整方法,包括Bonferroni、递减的Bonferroni校正法、模拟运算法和控制错误发现率的方法;还讨论了人群混杂对关联分析结果可能产生的影响及原理,以及全基因组关联研究中控制人群混杂的方法的研究进展和应用实例。在全基因组关联研究的第一次浪潮中,应用经典的遗传统计方法发现了许多基因-表型之间的关联并且能够对这些关联做出解释,其中包括许多基因组中的未知基因和染色体区域。然而,全基因组关联研究的继续发展需要进一步阐述基因组内基因之间相互作用、基因-基因之间的复杂作用网络与环境因素的相互作用在复杂疾病发生中的作用,现有的统计分析方法肯定不能满足需要,开发更为高级的统计分析方法势在必行。最后,文章还给出了全基因组关联研究统计分析软件的相关网站信息。

中国常见肿瘤的全基因组关联研究进展

肿瘤的遗传学病因复杂,全面系统地了解遗传变异在肿瘤发生中的作用是一项艰巨任务。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)在全基因组水平探讨常见单核苷酸多态性与疾病或其他表型的关联,为了解复杂性疾病的发病机制提供新策略。针对不同肿瘤的GWAS,验证了一些基于候选策略所发现的肿瘤相关变异,发现了一系列新的肿瘤易感基因或染色体区域。主要介绍在中国人群中开展的肿瘤GWAS所取得的一些成果,并在此基础上阐述GWAS为中国常见恶性肿瘤遗传病因学研究带来的机遇与挑战。

龙岩山麻鸭蛋品质性状的全基因组关联研究

【目的】通过全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)技术筛选和鉴定鸭蛋品质性状的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点及候选基因,为龙岩山麻鸭蛋品质性状分子育种提供参考。【方法】试验测定产蛋后期235只龙岩山麻鸭母鸭蛋品质性状,包括蛋重(egg weight,EW)、蛋形指数(egg shaped index,ESI)、蛋壳厚(eggshell thickness,EST)、蛋壳强度(eggshell strength,ESS)、蛋壳颜色L^(*)、a^(*)、b^(*)值(eggshell colour L^(*),a^(*),b^(*),ESCL、ESCA和ESCB)、蛋白高度(albumin height,AH)、哈氏单位(Haugh unit,HU)、蛋黄颜色(egg yolk colour,EYC)、蛋黄重(egg yolk weight,EYW)和蛋黄比例(egg yolk percentage relative to egg weight,EYP)。使用ASReml-R 4.1软件多性状动物模型对蛋品质性状进行遗传参数估计。使用简化基因组测序技术对鸭血液基因组DNA进行SNP分型,分型后进行蛋品质性状与这些SNPs间的GWAS研究。【结果】龙岩山麻鸭蛋品质性状中,EW、ESI、EST、ESL、ESA和AU具有中高等的遗传力,遗传力在0.21—0.70之间。EW与AU存在较强的正遗传相关(rg=0.91±0.37)。ESI与EYC存在较强的遗传负相关(rg=-0.98±1.03)。EST与ESS具有表型正相关(rp=0.41±0.06),与ESA具有遗传和表型负相关(rg=-0.86±0.25和rp=-0.15±0.07),与ESB具有遗传和表型正相关(rg=0.96±0.37和rp=0.18±0.07)。ESA与ESB具有遗传和表型负相关(rg=-0.64±0.28和rp=-0.31±0.06)。GWAS研究结果表明,7个SNPs位点与ESI、EST和EYC达到5%基因组水平显著关联(P<4.74×10^(-6)),涉及6个候选基因。与ESI关联的SNP(chr20:11135563:G:C)位点位于20号染色体含有75A富含亮氨酸重复序列(leucine rich repeat containing 75A)基因内。与EST关联的2个SNPs(chr13:5766560:A:G和chrZ:968819:C:T)位点分别位于13号LOC106014427下游6.86 kb处和Z染色体转录因子4(transcription factor 4)基因内。与EYC关联的4个SNPs位点,其中1个(chr2:38155965:G:A)位于2号染色体钾电压门控通道亚家族H成员8(potassium voltage-gated channel subfamily H member 8)基因内;3个SNPs位于9号染色体上的位点,2个(chr9:22623156:G:A和chr9:22623155:T:C)位于胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1)内、1个(chr9:22490158:A:T)位于LOC106018641内。同时发现81个SNPs位点与蛋品质性状达到基因组水平潜在关联(P<9.48×10^(-5))。13个与EYC关联的SNPs位点集中在9号染色体0.84 Mb(22.16—23.00 Mb)区域内。【结论】估计了龙岩山麻鸭蛋品质性状的遗传参数,通过蛋品质性状GWAS研究鉴定了影响ESI、EST和EYC性状的7个显著的SNPs位点、6个候选基因和1个候选基因区域,这些结果为龙岩山麻鸭蛋品质性状分子育种提供参考信息。