白血病AML1-ETO融合蛋白转录结合位点在基因组水平的分布规律

本研究探讨白血病t(8;21)染色体易位形成的融合癌蛋白AML1-ETO在2、9、19号3条染色体上基因组水平的结合位点分布,从而探索其在白血病发生发展过程中异常的转录调控模式,为靶向治疗药物研发以及临床治疗方案优化提供理论基础。应用染色质免疫沉淀技术与高通量的基因芯片相结合的ChIP-on-chip技术,使用覆盖上述3条染色体上所有基因组信息的瓦式基因芯片,在具有t(8;21)染色体易位的Kasumi细胞株上展开研究。实验分为抗ETO特异抗体组和随机打断基因组DNA对照组。通过MAT方法分析ETO抗体组相对于对照组的富集片段;应用CEAS分析工具分析富集片段在基因组上的分布特征,并进一步通过功能富集分析方法挖掘其中潜藏的生物学意义。结果表明:ETO抗体组在2、9、19号染色体上共得到富集片段588条,这些片段在基因组的定位分布特征如下:5.96%位于基因启动子区域,5.49%位于基因外显子区域,48.86%位于增强子区域,37.35%位于基因内含子区域,1.27%位于即时下游区域,0.87%位于3'UTR,0.2%位于5'UTR。进一步功能富集分析结果显示:参与代谢调节、细胞增殖、信号传导等功能的模块在AML1-ETO的潜在靶基因中富集。结论:AML1-ETO融合蛋白在基因组上的结合位点过半分布在经典转录因子结合区域(启动子、5'UTR和增强子),其余近半分布在非经典的区域,其下游调控的分子网络广泛涉及多种重要功能通路。

基于基因组学特征分布对齐和药物结构信息的癌症药物敏感性预测方法

近年来精准医学在癌症治疗中得到了广泛的应用,其重点在于如何准确地预测不同的患者对药物治疗的反应。本研究设计了一种基于基因组学特征分布对齐和药物结构信息的癌症药物敏感性预测方法,该方法首先对齐来自细胞系的基因组学特征与来自患者的基因组学特征的分布并去除基因表达数据中的噪声,之后融合药物结构信息,使用多任务学习的方式进行患者药物敏感性预测。结果表明,在癌症相关药物敏感性基因组学数据集(genomics of drug sensitivity in cancer,GDSC)上,此方法的预测结果中均方误差降至0.905 2,相关系数提升至0.875 4,准确率提升至0.836 0,显著优于最近发表的方法,在癌症基因组图谱数据集(the cancer genome atlas,TCGA)上,此方法预测药物敏感性的平均召回率提升至0.571 4,F1-分数提升至0.658 0,表现出优秀的泛化性能。这展现了本方法未来用于辅助选择临床治疗方案的潜力。