结直肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的相关性研究进展

结直肠癌(CRC)是消化系统中常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中均位列前位。FOLFRIL方案即以伊立替康(CPT-11)为基础的联合化疗方案是晚期结直肠癌患者的标准一线治疗方案,但伊立替康治疗常伴有明显的不良反应,也正是因为这样才导致没有得到大范围的临床应用。通过进一步了解后得到出现这一现象的主要原因在于伊立替康存在活性产物7-乙基10-羟基喜树碱(SN-38)。在人体内,SN-38被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)催化形成其无活性代谢物葡萄糖醛酸苷(SN-38G),通过肾脏和肠道排出体外,以达到解毒的目的。目前已经有相关研究证实UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗毒性有关,存在UGT1A1基因突变的患者,其UGTs酶活性减弱,导致SN-38代谢延迟,在患者体内蓄积引发不良反应,影响患者生活质量,更有可能导致抗癌治疗中断和临床死亡。因此在接受伊立替康治疗的患者中,将UGT1A1基因型视为毒性预测因子,并实施个体化治疗策略,避开相关风险,是临床亟待解决的问题。本文将对晚期结直肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应之间的关系进行研究,对国内外文献进行综述。

Gilbert综合征与UGT1A1基因突变的研究进展

Gilbert综合征(Gilbert syndrome, GS)是一种以反复、轻度高间接胆红素血症为特征的常染色体隐性遗传病,尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1 (uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1)基因突变所导致UGT1A1酶的活性降低是Gilbert综合征的主要发病机制。GS诊断主要依据临床表现及实验室检查,在排除溶血及其他肝脏疾病后进行UGT1A1基因检测确诊。UGT1A1的基因突变是确定不明来源的高胆红素血症病因的重要步骤,分子诊断避免了肝穿刺等侵袭性的诊断方法,在疾病早期即可建立正确的治疗程序。除肝脏疾病外,GS患者中UGT1A1基因突变还参与其他多系统疾病的发病及相关药物代谢过程。本文对GS诊治及UGT1A1基因突变与GS关系研究进展进行综述。

UGT1A1基因多态性与伊立替康安全性和有效性的临床研究

目的：观察57例应用伊立替康治疗进展期消化道肿瘤患者的安全性和有效性。方法：采用全血基因组DNA提取、PCR法扩增目的基因片段，直接测序法分析UGT1A1基因多态性，检测2011年8月至2012年6月在河北医科大学第四医院肿瘤内科住院治疗的57例进展期消化道肿瘤患者应用伊立替康的情况，观察并记录化疗中出现的不良反应以及疗效。结果：57例进展期消化道肿瘤患者中，UGT1A1基因启动子区28位点，TA序列6次重复的纯合野生型TA6／6有43例（75．4％）；基因型为TA序列6次和7次重复的杂合型TA6／7有13例（22．8％）；基因型为TA序列7次重复的纯合突变型TA7／7有1例（1．8％）。UGT1A1基因启动子区6位点野生型G／G有48例（84．2％），杂合突变型吲A有7例（12．3％），纯合突变型A／A有2例（3．5％）。在57例采用含伊立替康方案化疗的进展期消化道肿瘤患者中，UGT1A1基因启动子区28位点，TA6／6、TA6／7和TA7／7野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为7．0％、14-3％，发生3级以上腹泻者分31j为9．3％、14．3％，其中纯合突变型仅1例患者，100％的发生率。UGT1A1基因启动子区6位点，G／G、G／A和A／A野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为4．2％、55．6％，发生3级以上腹泻者分别为12．5％、44．4％，具有统计学差异。各组之间疗效无统计学差异。结论：患者UGT1A1＋28和UGT1A1＋6多态性分布基本一致，UGT1A1＋6突变型患者应用伊立替康化疗发生3级以上中性粒细胞减少和腹泻的风险增加，而UGT1A1＋28突变型与以上不良反应并无绝对相关性，UGT1A1各基因型之间疗效无明显差异。能否通过对UGT1A1的筛查，选择合适患者安全有效的应用伊立替康，值得临床进一步扩大样本量深入研究。

UGT1A1基因突变与多例延迟晚发特异性黄疸探索研究

目的 探索研究UGT1A1基因突变与多例延迟晚发特异性黄疸的关系。方法 选取我院2022年2月1日至2023年3月1日期间临床诊断70例迁延性黄疸新生儿为观察组,65例无黄疸新生儿为对照组,采用PCR法检测Gly71Arg位点突变类型,对比两组间等位基因频率差异。结果 两组新生儿基因型分布存在差异(χ^(2)检验,P<0.05),其中突变型观察组占比48.57%(34例)显著高于对照组占比24.62%(16例)(χ^(2)检验,P<0.05);等位基因频率比较中观察组Arg基因频率(29.29%)显著高于对照组(13.85%)(χ^(2)检验,P<0.05);Gilbert综合征发病风险观察组42例(60.00%)显著高于对照组12例(18.46%)(χ^(2)检验,P<0.05);72h后观察组总胆红素均值396.37±79.15μmol/L显著高于对照组总胆红素均值305.21±41.34μmol/L(χ^(2)检验,P<0.05)。结论 UGT1A1基因Gly71Arg点突变及多态性与新生儿延迟晚发特异性黄疸有极为紧密的关联,同时由基因突变引发的Gilbert综合征也会增加新生儿迁延性黄疸的发病风险,故UGT1A1基因多态性研究具有极高的临床价值,对疾病病因寻找,早期预防、早期治疗、早期干预显得非常重要。

UGT1A1基因多态性与转移性结直肠癌伊立替康化疗毒性及疗效的关系

目的:探讨UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康治疗转移性结直肠癌患者的不良反应和疗效之间的关系。方法:外周血中抽提基因组DNA,采用PCR扩增目的基因片段,直接测序法分析2010年4月至2012年3月在我院做基因检测的207例消化道肿瘤患者UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性的分布情况,并对其中56例采用含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者出现的不良反应情况、肿瘤进展时间及化疗疗效进行观察并记录,比较不同基因型患者之间的差异。结果:207例消化道肿瘤患者中,UGT1A1*28位点野生型TA6/6有164例(79.2%),杂合突变型TA6/7有41例(19.8%),纯合突变型TA7/7有2例(1.0%);UGT1A1*6位点野生型G/G有154例(74.4%),杂合突变型G/A有51例(24.6%),纯合突变型A/A有2例(1.0%)。在56例转移性结直肠癌患者中,*6位点突变型(G/A和A/A)可以增加发生3级以上腹泻(38.9%vs 7.9%,P<0.05)和中性粒细胞减少(61.1%vs 29.0%,P<0.05)的风险;*28位点突变型(6/7和7/7)可以增加发生3级以上血小板减少(33.3%vs 2.1%,P<0.05)的风险;肿瘤进展时间和化疗疗效在*28和*6位点各基因型之间差异无统计学意义。结论:在采用含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者中,UGT1A1*6位点突变型增加发生3级以上腹泻和中性粒细胞减少的风险;UGT1A1*28位点突变型增加发生3级以上血小板减少的风险。

UGT1A1基因多态性与伊立替康临床疗效及安全性的关系

探索特殊化疗药物的疗效预测标志物以及毒性相关标志物有利于指导临床选择高效、低毒的化疗药物及其组合,以达到个体化治疗的目标是目前研究的热点。本文拟就UGT1A1基因多态性与伊立替康临床疗效及安全的相关性作一综述。

UGT1A1 G71R基因多态性对母乳性黄疸程度的影响

目的探讨葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1 G71R基因突变对晚发型母乳性黄疸患儿黄疸程度的影响。方法收集晚发型母乳性黄疸患儿56例,用套式PCR后限制性片段长度多态性分析(RFLP)确定UGT1A1 G71R基因型,通过全自动生化分析仪测定胆红素水平。结果UGT1A1 G71R突变纯合子5例,杂合子24例,野生型27例。UGT1A1 G71R等位基因频率为30.36%。UGT1A1 G71R纯合子或杂合子组(n=29)与UGT1A1G71R野生组(n=27)的胆红素水平分别为(237.85±31.92)μmol/L、(214.49±32.48)μmol/L,前者明显高于后者(t=2.7141,P=0.0089)。结论晚发型母乳性黄疸患儿如存在UGT1A1 G71R基因突变,临床上黄疸程度较重。

应用实时荧光定量PCR技术分析UGT1A1基因启动子区A(TA)_nTAA多态性

目的建立实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)技术检测尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)基因启动子区A(TA)_nTAA序列多态性的方法。方法以16例Gilbert综合征患者和66例健康对照个体为研究对象,抽提基因组DNA,通过DNA测序确定UGT1A1基因启动子区A(TA)_nTAA序列多态性。同时,设计1对引物和2条TaqMan MGB探针,2条探针的5′端分别标记FAM和VIC染料,探针的3′端则均以MGB修饰。使用实时荧光定量PCR方法扩增并检测研究对象的UGT1A1基因启动子区A(TA)_nTAA多态性序列,与测序法比较,验证实时荧光定量PCR方法的灵敏度和特异度。结果应用荧光定量PCR技术检测,16例Gilbert综合征患者的UGT1A1基因启动子区A(TA)_nTAA多态性序列均为A(TA)7TAA,46例健康对照个体A(TA)_nTAA多态性序列为A(TA)6TAA,其余20例健康对照个体A(TA)_nTAA多态性序列为A(TA)6TAA/A(TA)7TAA杂合多态性。上述结果与DNA测序结果完全一致。结论通过实时荧光定量PCR技术检测UGT1A1基因启动子区A(TA)_nTAA序列多态性的方法具有灵敏度高、特异度强及操作简单等特点,可在临床推广应用。

云南省婴儿期不同民族高非结合性胆红素血症UGT1A1基因多态性研究

目的研究云南省婴儿期不同民族高非结合性胆红素血症UGT1A1基因多态性研究。方法收集怒江、保山、临沧、迪庆云南边界地区2018年1月至2019年11月就诊于本院新生儿科及消化内科门诊确诊的GS和CNS患儿67例(观察组,基因检测均阳性),并选取同期健康体检婴儿67例作为对照组。比较两组UGT1A1基因突变位点基因型与等位基因频率分布,采用Spearman分析UGT1A1基因突变与非溶血性非结合型高胆红素血症的相关性,比较不同性别、民族患儿UGT1A1基因变异谱。结果观察组c.211G>A、c.1456T>G、c.1061C>T位点突变率分别为62.69%、62.69%、47.77%,高于对照组的14.93%、2.99%、7.46%(P<0.05),组间基因型频率和等位基因频率比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。c.211G>A、c.1456T>G、c.1061C>T杂合与纯合突变均与非溶血性非结合型高胆红素血症呈正相关(P<0.05);汉族患儿c.211G>A、c.1456T>G、c.1061C>T杂合突变型均高于少数民族患儿,汉族患儿c.1456T>G纯合突变型频率低于少数民族患儿(P<0.05)。结论云南地区婴儿期高非结合性胆红素血症发病与UGT1A1基因c.211G>A、c.1456T>G、c.1061C>T位点突变有关,c.1456T>G纯合突变集中体现在少数民族中,c.211G>A、c.1456T>G、c.1061C>T复合杂合突变致病主要集中在汉族人群。

中国汉族人群UGT1A1基因非翻译区序列分析

目的:对中国汉族人群尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1(uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1,UGT1A1)基因的5'和3'-非翻译区序列进行分析,寻找非翻译区的多态性变异。方法:收集220例健康汉族个体的外周血,并抽提基因组DNA,通过聚合酶链反应扩增UGT1A1基因的5'和3'-非翻译区,通过测序确定DNA序列。结果:在中国汉族人群中UGT1A1基因的5'非翻译区存在2个多态性位点:-64(G/C)和TATAA盒区A(TA)6TAA/A(TA)7TAA;-64位G频率为98.4%,C频率为1.6%。TATAA盒中A(TA)6TAA频率为93.4%,A(TA)7TAA频率为6.6%。3'非翻译区也存在2个多态性位点:1813C/T和1941C/G,所有个体在1813和1941位点均呈纯合性,且1813C和1941C呈遗传共分离(单倍型频率为73.6%),1813T和1941G(单倍型频率为26.4%)呈遗传共分离。结论:中国汉族人群UG T1A1基因的3'-非翻译区1813和1941纯合多态性位点呈遗传共分离可能是基因组自然选择的结果,其机制有待进一步研究。

新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1A1基因多态性的研究进展

新生儿高胆红素血症是新生儿期常见的临床症状,重度黄疸可引起新生儿胆红素脑病。临床上引起重度高胆红素血症的病因较多,病因以溶血及感染为多见,其中不明原因也占一定比例。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)是胆红素代谢的关键酶,不明原因黄疸与UGT1A1基因突变引起的UGT1A1酶活性不同程度减低有关,导致新生儿迁延性黄疸。文章对新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1A1基因多态性之间的关系作综述。

汉族和维吾尔族原发性胆汁性肝硬化与UGT1A1基因多态性相关性分析

目的探讨UGT1A1基因UGT1A1*6位点多态性与汉族和维吾尔族原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者的相关性。方法采集117例汉族PBC患者和145例汉族健康人群,以及42例维吾尔族PBC患者和37例维吾尔族健康人群的外周静脉血并提取基因组DNA,采用PCR联合测序分型技术检测UGT1A1*6位点多态性并分析其多态性与患者PBC的发病关系。结果汉族PBC患者的GA和AA基因型频率均高于对照组人群(41. 9%vs 19. 3%,40. 2%vs 29. 0%,P <0. 001),维吾尔族PBC患者的GA基因型频率高于对照组人群(47. 6%vs 21. 6%,P <0. 05);汉族和维吾尔族晚期PBC患者UGT1A1*6的基因型分布呈显著性差异(P <0. 05),其中汉族PBC患者的GG基因型频率17. 9%(7/39)明显高于维吾尔族0%(0/17),而其GA基因型频率38. 5%(15/39)则明显低于维吾尔族70. 6%(12/17)。结论 UGT1A1基因多态性与PBC发病易感性相关,且在晚期PBC患者中UGT1A1基因在汉族和维吾尔族患者中的分布呈显著性差异,提示晚期PBC患者UGT1A1基因的多态性与人种和地域有关。

UGT1A1 TATA基因突变对母乳性黄疸发病的影响

【目的】探讨葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1 TATA基因突变对母乳性黄疸发病的影响。【方法】收集病例共96例,分为母乳性黄疸组和对照组。用单链构象多态性分析(PCR-SSCP)检测TATA突变。通过全自动生化分析仪测定胆红素水平。【结果】56例母乳性黄疸婴儿中,TATA突变杂合子10例、野生型46例。等位基因频率为8.93%。40例对照婴儿中,TATA突变杂合子6例、野生型34例。等位基因频率为7.50%。等位基因频率在母乳性黄疸组及对照组间无统计学差异。χ2=0.12,P=0.72。存在TATA突变杂合子的新生儿发生母乳性黄疸的OR值为1.23,95%CI为(0.41,3.71),结果显示存在TATA基因突变杂合子的状态与母乳性黄疸的发病无关。【结论】UGT1A1 TATA基因突变对母乳性黄疸的发病无明显影响。

福州地区新生儿不明原因高胆红素血症UGT1A1基因突变分析

目的探讨福州地区新生儿不明原因高胆红素血症与胆红素—尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)基因的211位点Gly71Arg(G71R)突变。方法以福州地区病因不明的高胆红素血症新生儿45例为观察组,以正常健康儿30例为对照组,采用常规方法提取DNA,用聚合酶链反应(PCR)方法扩增UGT1A1第1外显子,琼脂糖凝胶电泳鉴定产物,用等位特异性寡核苷酸探针杂交法(ASO)检测基因突变。对部分经ASO检测正常和突变的PCR产物进行DNA测序。结果观察组G71R纯合子胆红素比对照组高(P<0.01);观察组UGT1A1基因G71R突变A等位基因频率高于对照组(P<0.01)。结论福州地区存在UGT1A1基因G71R突变;福州地区高胆红素血症新生儿与UGT1A1基因G71R突变有一定关系。

维吾尔族结肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康毒性的相关性

目的:评价维吾尔族结肠癌患者尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A(UGT1A1)基因多态性与伊立替康治疗相关不良反应之间的关系。方法:选取2014年2月-2016年2月本院收治的维吾尔族结肠癌患者118例及汉族结肠癌患者100例,采用PCR法扩增目的基因片段直接测序法分析UGT1A1基因多态性,记录维吾尔族和汉族结肠癌患者化疗中出现的不良反应情况,比较不同基因型患者使用伊立替康后腹泻及白细胞减少不良反应发生率的差异。结果:118例维吾尔族患者中TA6/6野生型24例(20.3%),TA6/7杂合型25例(21.2%),TA7/7纯合型69例(58.5%);100例汉族结肠癌患者中TA6/6野生型45例(45.0%),TA6/7杂合型33例(33.0%),TA7/7纯合型22例(22.0%),两者比较差异有统计学意义(χ~2=30.491,P<0.05)。维吾尔族结肠癌患者中,TA6/6、TA6/7和TA7/7各基因型发生Ⅲ度以上腹泻者分别为5例(20.8%)、7例(28.0%)和45例(65.2%),差异有统计学意义(χ~2=19.285,P<0.05);发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少者分别为3例(12.5%)、4例(16.0%)和12例(17.4%),差异无统计学意义(χ~2=0.316,P>0.05)。结论:UGT1A1*28纯合基因型TA7/7在维吾尔族结肠癌患者中分布较高,接受伊立替康化疗后腹泻发生风险增加,UGT1A1基因多态性检测有助于辅助临床选择合适的化疗方案。

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的研究现状

药物遗传基因组学是结直肠癌个体化治疗领域的研究热点。伊立替康在体内转化为活性成分SN38后主要经UGT1A1解毒成SN38G排出体外。UGT1A1发生*28或*6突变后功能下降,需减少伊立替康剂量以避免毒副反应。

冠心病患者UGT1A1基因启动子区A(TA)_n TAA多态性分析

目的分析冠心病(CHD)患者的UGT1A1基因启动子区A(TA)n TAA多态性,探讨其与CHD的关系。方法收集200例CHD患者的外周血标本,抽提外周血基因组DNA,扩增UGT1A1基因的启动子区;扩增产物测序确定A(TA)n TAA多态性序列,并与261例体检健康者比较。结果 CHD患者的UGT1A1基因启动子区存在A(TA)6TAA和A(TA)7TAA两种多态性序列,其基因型频率分别为87.75%和12.25%;健康人对照组的A(TA)6TAA和A(TA)7TAA基因型频率分别为87.93%和12.07%。二者组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。CHD患者中携带A(TA)6TAA纯合多态性、A(TA)6TAA/A(TA)7TAA杂合多态性及A(TA)7TAA纯合多态性的个体分别占79.5%、16.5%和4%;3种个体在健康人对照者中分别占78.2%、19.5%、2.3%;两组差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 CHD发病与UGT1A1基因启动子区A(TA)n TAA多态性不存在相关。

伊立替康致3～4级中性粒细胞减少与UGT1A1基因多态性相关性的Meta分析

目的:系统评价UGT1A1基因多态性与伊立替康致3~4级中性粒细胞减少不良反应的相关性,为临床提供循证参考。方法:计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库、Pub Med、EMBase、Science direct与Cochrane图书馆,收集UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康致3~4级中性粒细胞减少的相关研究,对符合纳入标准的研究进行提取资料和质量评价,采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果:共纳入29项研究,合计2 408例患者。UGT1A1*28基因型分为野生型TA 6/6(UGT1A1*1/*1)和突变型TA 6/7(UGT1A1*1/*28)、TA 7/7(UGT1A1*28/*28),UGT1A1*6基因型分为野生型GG和突变型GA、AA。Meta分析结果显示,UGT1A1*28和UGT1A1*6突变型患者3~4级中性粒细胞减少发生率显著高于野生型,差异有统计学意义[UGT1A1*28:OR=1.92,95%CI(1.52,2.44),P<0.001;UGT1A1*6:OR=2.49,95%CI(1.46,4.26),P<0.001];伊立替康中、高剂量时UGT1A1*28和UGT1A1*6突变型患者3~4级中性粒细胞减少发生率显著高于野生型,差异有统计学意义[UGT1A1*28:OR=2.06,95%CI(1.57,2.70),P<0.001);UGT1A1*6:OR=1.92,95%CI(1.35,2.74),P<0.001];而伊立替康低剂量时UGT1A1*28和UGT1A1*6突变型患者3~4级中性粒细胞减少发生率与野生型比较差异无统计学意义[UGT1A1*28:OR=1.20,95%CI(0.70,2.08),P=0.51;UGT1A1*6:OR=3.19,95%CI(0.85,11.89),P=0.08]。结论:伊立替康的中、高剂量使用时,UGT1A1*28和UGT1A1*6突变基因会增加肿瘤患者重度中性粒细胞减少风险;但在低剂量时,基因多态性与中性粒细胞减少的相关性无明确的相关性。

重庆地区足月新生儿高未结合胆红素血症与UGT1A1基因多态性研究

目的：探讨重庆地区足月新生儿高未结合胆红素血症与UGT1A1基因多态性的关系。方法 ：采用回顾性研究,纳入330例高未结合胆红素血症足月新生儿,根据病因明确及换血与否分别分组为病因明确组,病因不明组;换血组、非换血组。提取患儿血DNA,PCR扩增包括UGT1A1启动子区域、编码区第1外显子及部分内含子区域并测序,运用二分类变量单因素logistic回归分析基因多态性与新生儿高未结合胆红素血症的关系。结果：病因明确210例,病因不明120例;换血组213例,非换血组117例。211G〉A总突变率、纯合突变率、杂合突变率在病因明确组分别为38.6%、6.2%、32.4%;病因不明组分别为49.2%、11.7%、37.5%,基因突变率明显高于病因明确组（P〈0.001）,logistic回归分析示UGT1A1基因211G〉A突变对病因不明足月新生儿高未结合胆红素血症及换血组高未结合胆红素血症发生的OR值（95%CI）分别为1.54（3.083-8.108）和2.64（1.278-4.508）。结论：重庆地区足月新生儿病因不明高未结合胆红素症可能与UGT1A1基因211G〉A突变相关。

Gilbert综合征患者血UGT1A1基因检测及临床意义

目的观察Gilbert综合征(GS)患者血UGT1A1基因遗传变异情况,并探讨其意义。方法采用Sanger双脱氧链终止法对4例GS患者(包括1家系)进行外周血UGT1A1基因检测,检测内容包括UGT1A1基因的启动子TATA盒、c-3279位点及全部5个外显子核酸序列。结果 1例UGT1A1第5号外显子存在Tyr486Asp纯合突变;1例UGT1A1启动子TATA盒TA插入杂合变异,且c-3279T>G杂合突变;1例UGT1A1基因无遗传变异;1例家系中先证者为UGT1A1启动子TATA盒TA插入纯合变异,患者父亲、母亲为A(TA)6TAA/A(TA)7TAA杂合基因型。结论 GS属染色体隐性遗传疾病,其UGT1A1基因遗传变异包括启动子TATA盒TA插入变异、c-3279T>G以及外显子碱基突变,在GS诊断中有重要意义。