贝林妥欧单抗治疗儿童复发/难治急性淋巴细胞白血病的安全性及近期疗效分析

目的分析贝林妥欧单抗治疗儿童复发/难治急性淋巴细胞白血病的安全性及近期疗效。方法以2021年8月—2022年8月接受贝林妥欧单抗治疗的6例复发/难治急性淋巴细胞白血病患儿作为研究对象,回顾性分析患儿临床数据。结果6例患儿中,男女各3例,中位入组年龄为10.5(范围:5.0~13.0)岁。1例为难治性,经多次化疗均未缓解;5例为第一次复发,从诊断至复发中位间隔时间为30(范围:9~60)个月。治疗前骨髓微小残留病为15.50(范围:0.08~78.30)%。治疗后3例完全缓解,其中骨髓微小残留病转阴2例。5例患儿发生细胞因子释放综合征,其中1级3例,2级2例。4例桥接了异基因造血干细胞移植,贝林妥欧单抗治疗结束至移植中位间隔时间为50(范围:40~70)d。6例患儿中位随访时间为170 d,总生存率为41.7%(95%CI:5.6%~76.7%),中位生存时间为126(95%CI:53~199)d。结论贝林妥欧单抗治疗儿童复发/难治急性淋巴细胞白血病短期安全有效,长期疗效需扩大样本量进一步观察。

CD19 CAR-T细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病儿童及青少年患者的疗效及安全性

目的探讨CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗对于儿童及青少年难治/复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的疗效及安全性。方法回顾性分析2017年6月至2021年3月接受CD19 CAR-T治疗的<25岁难治/复发B-ALL患者的临床资料,评估该疗法的疗效及安全性。结果共纳入64例难治/复发B-ALL患者,男35例、女29例,中位年龄8.5(1.0~17.0)岁。CD 19 CAR-T回输后1个月进行短期疗效评估,64例患者均获得完全缓解(CR)/完全缓解兼部分血细胞计数缓解(CRi),其中有62例患者达骨髓微小残留病灶(MRD)阴性。细胞因子释放综合征(CRS)及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率分别为78.1%及23.4%。共22例患者复发,中位复发时间10.1个月,4年总生存(OS)率为(66.0±6.0)%,4年无白血病生存(LFS)率为(63.0±6.0)%。长期随访结果显示桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者的LFS和OS率均优于未桥接移植患者(4年LFS率:81.8%±6.2%对24.0%±9.8%,4年OS率:81.4%±5.9%对44.4%±11.2%;均P<0.01)。结论CD 19 CAR-T可有效治疗难治/复发B-ALL,输注后桥接allo-HSCT能进一步改善患者的长期生存情况。

CCCG-ALL-2015方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病复发的危险因素分析

目的分析儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)经中国儿童肿瘤协作组急性淋巴细胞白血病2015方案(Chinese Children's Cancer Group ALL-2015 protocol,CCCG-ALL-2015)治疗后的累积复发率(cumulative incidence of relapse,CIR),并探讨影响复发的危险因素。方法回顾性分析2015年1月—2019年12月接受CCCG-ALL-2015方案治疗的852例患儿的临床资料,计算CIR并分析影响儿童急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)复发的危险因素。结果852例ALL患儿中,146例(17.1%)发生复发,8年CIR为(19.8±1.6)%。B-ALL与急性T淋巴细胞白血病患儿的8年CIR比较差异无统计学意义(P>0.05)。146例复发患儿中,复发时间主要集中于极早期(62例,42.5%)和早期(46例,31.5%),极早期单纯骨髓复发42例(28.8%),早期单纯骨髓复发27例(18.5%)。Cox比例风险回归模型分析显示,融合基因MLLr阳性(HR=4.177,95%CI:2.086~8.364,P<0.001)和第46天微小残留病≥0.01%(HR=2.013,95%CI:1.163~3.483,P=0.012)是B-ALL患儿经CCCG-ALL-2015方案治疗后复发的危险因素。结论儿童ALL经CCCG-ALL-2015方案治疗后仍有较高的复发率,以极早期和早期单纯骨髓复发常见;第46天微小残留病≥0.01%、融合基因MLLr阳性与B-ALL复发密切相关。

CD19/CD22 CAR-T细胞治疗MLL基因重排阳性难治/复发儿童急性B系淋巴细胞白血病临床分析

目的 分析双靶点CD19/CD22嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗混合谱系白血病基因重排(MLL-r)阳性难治/复发急性B系淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)患儿的有效性及安全性。方法 回顾性分析2019年10月至2021年11月接受双靶点CD19/CD22 CAR-T治疗的MLL-r阳性R/R B-ALL患儿的临床资料。结果 共纳入37例MLL-r阳性R/R B-ALL患儿,男24例、女13例,诊断时中位年龄1.2(0.5~2.6)岁,其中17例(45.9%)为婴儿白血病。CAR-T细胞输注后中位时间9(7~13)天,37例患儿的完全缓解率达100%。中位随访时间28.2(11.3~30.9)个月,3年总体生存(OS)率为67.6%(95%CI:52.5%~82.7%),3年无事件生存率为59.5%(95%CI:43.6%~75.4%)。75.7%(28/37)的患者在CAR-T细胞治疗后接受过异基因造血干细胞移植,移植距离CAR-T细胞输注的中位时间为83(61~92)天。接受巩固性移植与未接受患儿的2年OS分别为75.0%(95%CI:58.9~91.1%)与44.4%(95%CI:11.9%~76.9%),差异无统计学意义(P=0.068)。35.1%(13/37)的患儿复发,中位复发时间为156(86~202)天,其中4例为CD19、CD22双阳性复发,2例CD19、CD22双阴性复发,4例单纯CD19阴性复发,1例淋系向髓系转化,另2例不明确。97.3%(36/37)患儿发生了细胞因子释放综合征,11例(29.7%)达到了3~4级,5例(13.5%)患儿出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征;无CAR-T细胞治疗合并症导致的死亡。结论 CD19/CD22 CAR-T细胞治疗可有效诱导MLL-r阳性儿童R/R B-ALL获得快速缓解,且不良反应可耐受。

贝林妥欧单抗在儿童复发或难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病中的应用

前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)是常见的儿童血液系统恶性肿瘤,复发或难治(R/R)仍是治疗中的一大难题。贝林妥欧单抗(Blinatumomab)在成人R/R ALL-B患者中已显示出良好的效果,尤其是作为造血干细胞移植的桥接工具。回顾近年来的临床试验及单臂研究,证明贝林妥欧单抗无论作为挽救还是巩固治疗在儿童R/R BCP-ALL中表现出良好的效果及安全性。

免疫治疗在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病中的应用

免疫治疗作为一种新兴的治疗方法,被证实能够改善复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的预后,具有良好的应用前景。其中,嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫疗法(CAR-T)和单克隆抗体免疫疗法显示出巨大的应用潜力,多款药物已被批准上市。本文对上述两种疗法治疗复发/难治性B-ALL的临床应用情况进行归纳总结,得出CAR-T是一种个体化免疫疗法,理想靶标的选择是其发挥作用的重要环节,目前其临床研究中理想的靶点包括CD19、CD22、CD19/CD22;单克隆抗体主要包括博纳吐单抗和奥加伊妥珠单抗,其对复发/难治性B-ALL显示出良好的疗效。免疫治疗比常规化疗显示出更优异的治疗效果,拓宽了复发/难治性B-ALL治疗方案的选择面。

阿糖胞苷联合VDLD方案诱导治疗儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病的临床观察

目的观察阿糖胞苷联合VDLD(长春地辛、地塞米松、培门冬酶、去甲氧柔红霉素)诱导治疗儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病的有效性及安全性。方法选取2015年9月~2016年5月首都儿科研究所附属儿童医院血液科诊治的6例难治/复发急性淋巴细胞白血病患儿为研究对象,进行多药联合诱导治疗,其中,阿糖胞苷(Ara-C)75 mg/(m^2·d),静脉滴注,第8~14天;去甲氧柔红霉素5~6 mg/(m^2·d),静脉滴注,第8、9天;长春地辛、地塞米松、培门冬酶剂量参考CCLG-2008急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗方案,诱导治疗第33天通过复查骨髓细胞形态、流式细胞术检测残留病变(MRD)评估疗效。结果 6例患儿全部获得完全缓解,1例最终因颅内真菌感染死亡。所有患儿均出现Ⅳ度造血功能受抑,6例患儿均未出现严重的脏器功能受损。结论阿糖胞苷联合VDLD案对儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病诱导治疗效果好,但感染风险较高,在有效的抗感染护理及治疗下,可以作为部分儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病诱导治疗的一种新的有效方法。

Hyper-CVAD方案治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的疗效分析

目的探讨Hyper-CVAD方案治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的疗效和不良反应。方法成人复发难治急性淋巴细胞白血病21例采用Hyper-CVAD方案化疗：Hyper-CVAD方案由A、B方案组成。A方案：环磷酰胺（CTX）300 mg/m2,每12小时1次,等量美司钠解救,持续静脉滴注,在CTX开始前1 h,至CTX结束后12 h,第1~3天;长春新碱（VCR）2 mg,静脉推注,第4、11天;多柔比星（ADM）50 mg/m2,持续静脉滴注,第4天;地塞米松（DXM）40 mg/d,口服,第1~4,11~14 d。B方案：甲氨蝶呤（MTX）200 mg/m2,静脉滴注2 h,之后800 mg/m2,静脉滴注22 h,第1天;阿糖胞苷（Ara-C）3 g/m2,每12小时1次,第2~3天。亚叶酸钙50 mg/m2,静脉推注,MTX结束后12 h开始,每6小时1次,共8次。结果完全缓解16例,部分缓解2例,未缓解1例,死亡2例。不良反应中胃肠道反应16例、感染19例、黏膜炎18例、肝功能损害14例、心脏毒性5例,所有病例均出现Ⅳ度造血功能受抑。随记6~36个月,死亡13例,6例持续CR生存,2例复发治疗中。结论 Hyper-CVAD是治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的有效方案。但其骨髓抑制明显,治疗中需要给予充分的支持治疗。

FLAG方案治疗复发及难治成人急性淋巴细胞白血病

目的:观察FLAG方案化疗对复发或难治的成人淋巴细胞白血病的疗效和安全性。方法:对19例复发、难治的成人急性淋巴细胞白血病患者进行氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子联合的(FLAG)补救方案化疗。其中5例为原发耐药患者,14例为首次复发患者。结果:给予补救化疗后,8例患者(42.1%)达到完全缓解,10例患者(52.6%)未缓解,1例患者死于感染。完全缓解患者的中性粒细胞数在达到0.5×109/L和1×109/L以上的平均时间分别为开始治疗后的第18(范围为15到24天)和第21天(范围为19到26天),血小板数达到20×109/L和100×109/L以上的平均时间分别为开始化疗后的第22(范围为17到23天)和第31天(范围为26到36天)。19例患者中有18例(94.7%)出现了高于38.5℃的发热,其中10例为不明原因发热,8例为感染所致。主要的非血液学不良作用为粘膜炎(16/19或84.2%)和肝毒性的增加(8/19或42.1%),对于这些不良作用,患者一般都可耐受。达到缓解的8例患者接受了第二轮FLAG方案化疗,此后其中4例患者接受了异基因干细胞移植(3例来源于同胞相合供者,1例来源于无关供者),另外4例患者因缓解后出现早期复发而未行移植。19例患者的中位生存期为7个月(范围为1到36个月),8例缓解患者的无病生存期和总生存期分别为6(范围为5到36个月)和10个月(范围为9到36个月)。4位接受异基因干细胞移植患者的无病生存期为12个月(范围为7到36个月)。结论:研究中,复发难治的成人急性淋巴细胞白血病患者对于FLAG方案化疗是容易承受的,毒性可以耐受,该方案可使部分患者达到完全缓解,从而接受同种异基因移植治疗。

VAD-ASP方案治疗复发难治性成人急性淋巴细胞白血病

目的探索复发难治性成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的化疗方案。方法应用长春新碱(VCR)、阿霉素(ADM)及地塞米松(DEX)联合左旋门冬酰胺酶(L-asp)的化疗方案(VAD-ASP),治疗18例复发难治性ALL,观察疗效。结果12/18例患者达到完全缓解(CR),CR率66.7%,部分缓解(PR)1例,未缓解(NR)5例,总有效率72.2%。结论VAD-ASP方案作为复发难治ALL的再诱导化疗方案,经济有效。

移植前状态对难治复发急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植预后的影响

目的探讨难治复发急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia,ALL）的缓解状态对异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）预后的影响。方法回顾性分析我研究所不同缓解状态下行allo-HSCT的52例难治复发ALL患者,其中19例处于未缓解（non-remission,NR）状态,33例达到第2次及以上完全缓解（complete remission,≥CR2）。所有患者均采用清髓性预处理,其中改良白消安加环磷酰胺37例,全身照射加环磷酰胺14例。结果除1例患者早期死亡外,其余51例均获得造血重建,NR和≥CR2患者100 d内移植相关死亡为10.5%和12.1%（P=1.000）。移植后急性移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）发生率为52.6%和57.6%（P=0.730）,其中Ⅰ~Ⅱ度为42.1%和33.3%（P=0.527）,Ⅲ~Ⅳ度为10.5%和24.3%（P=0.399）,慢性GVHD发生率为41.6%和57.9%（P=0.660）。中位随访时间为12（1.8~44.5）个月,26例患者无白血病生存至今。NR与≥CR2患者的预计2年总生存（overall survival,OS）和无白血病生存（leukemia-free survival,LFS）分别为42.6%、45.7%（P=0.740）和46.3%、46.2%（P=0.998）,累积复发率为47.0%、34.3%（P=0.425）。影响预后的单因素和多因素分析显示,移植前疾病缓解状态与生存无关,移植后发生慢性GVHD才是影响OS、LFS的独立预后因素。结论移植前NR患者与≥CR2患者相比,移植预后无统计学差异,提示allo-HSCT挽救性治疗NR状态下难治复发的ALL是可行的。

嵌合抗原受体T细胞治疗儿童难治/复发急性B淋巴细胞白血病的疗效

目的:观察嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗儿童难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的疗效及不良反应。方法:回顾性分析32例r/r B-ALL患儿行CAR-T细胞治疗的临床资料,分别以复发、死亡为终点事件,评估CAR-T细胞治疗r/r B-ALL的疗效及安全性。结果:2017年7月至2020年1月,共32例r/r B-ALL患儿接受CAR-T细胞治疗,中位年龄7.5(2-17.5)岁。32例患儿共回输CAR-T细胞40次,回输中位CAR-T细胞总量0.9×10^(7)/kg(患儿体重)。结果显示,2例患儿在评估前死亡,其余30例患儿3、6、9个月RFS分别为(96.3±3.6)%、(81.4±8.6)%和(65.3±12.5)%;3、6、9个月OS均为100%,12个月OS(94.7±5.1)%,24个月OS(76±12.8)%。回输前骨髓肿瘤负荷≥36%、CAR-T细胞回输2周内铁蛋白峰值≥2500 ng/ml与复发相关。不良反应主要为细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T治疗相关脑病综合征(CRES),26例在CAR-T细胞回输1周内出现CRS反应,12例出现CRES反应。18例给予托珠单抗静滴,其中12例联合糖皮质激素,CRS反应及CRES反应经治疗后大多1周内缓解。激素使用剂量与患儿持续缓解时间相关,甲泼尼龙累积剂量≥8 mg/kg预后不佳。结论:CAR-T细胞治疗儿童r/r B-ALL有效且安全,CRS及CRES反应经治疗后均可缓解;回输前骨髓肿瘤负荷≥36%、回输后甲泼尼龙累积剂量≥8 mg/kg预后不佳;回输后两周内铁蛋白峰值≥2500 ng/ml与疾病复发相关,且为独立预后危险因素。

整合素在急性淋巴细胞白血病治疗中的研究进展

随着诊疗技术的发展,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后已得到极大改善,但仍有部分患儿因耐药或复发而预后不佳。整合素介导的细胞生长、凋亡、黏附及转移均可能参与ALL的复发和耐药。因此,明确整合素在ALL发生、发展中的作用及机制,对寻求干预新靶点、探索防治新策略具有重要的临床意义。现就整合素及其靶向药在ALL中的研究进展进行综述,为今后临床治疗儿童ALL提供依据。

儿童复发/难治性急性T淋巴细胞性白血病的诊治研究进展

近年来儿童急性T淋巴细胞性白血病的长期生存率已明显提高,尤其是欧美发达国家,5年总生存率接近90%,但我国目前报道的长期生存率较国际领先水平尚有一定差距。急性T淋巴细胞性白血病易出现诱导失败且复发率较高,而复发/难治性急性T淋巴细胞性白血病的治疗又极其棘手,有效的治疗药物非常有限,预后极差,长期生存率不到25%,极大影响急性T淋巴细胞性白血病的治疗效果。为了提高对复发/难治性急性T淋巴细胞性白血病的诊治水平,本文对其复发的危险因素、复发和耐药机制以及治疗进展进行综述。

HyperCVAD/MA方案治疗难治/复发成人急性淋巴细胞白血病疗效分析

目的:评估HyperCVAD/MA方案治疗难治/复发成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效和安全性。方法:回顾性分析21例2010年1月至2016年6月应用HyperCVAD/MA方案治疗的难治/复发成人ALL患者的有效性和安全性。结果:21例患者的完全缓解(CR)率为47.6%,部分缓解(PR)率为23.8%,总有效率为71.4%。所有患者均发生Ⅲ/Ⅳ度的骨髓抑制,未发生危及生命的出血现象,其他不良反应包括感染、肝肾毒性、胃肠道反应、皮疹等,无治疗相关死亡发生。结论:HyperCVAD/MA方案治疗难治/复发成人ALL的疗效满意,不良反应可控,但长期缓解率仍有待进一步观察。

CD19 CAR-T细胞治疗成人复发难治性急性淋巴细胞白血病进展

急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）是一类起源于前体B或T淋巴前体细胞在骨髓、血液、髓外的恶性增殖性肿瘤［1］。好发于儿童，在成人急性白血病中占15%~20%。随着化疗方法的不断改进，儿童完全缓解（completeremission，CR）率达95%以上，5年生存率超过80%。成人中虽然CR率达90%以上，5年生存率却只有30%~50%。成人复发难治性急性淋巴细胞白血病（relapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia，R/RALL）预后差，5年总生存率少于10%。对于经过初次化疗后复发的患者，挽救性化疗后第2次CR率约为30%~45%，中位生存期5~9个月。对于原发难治的患者，首次CR期小于12个月，同种异基因造血干细胞移植（allogeneichema?topoieticstemcelltransplantation，alloHSCT）后复发或者应用几种方法治疗后复发的患者，进行挽救性化疗后20%~30%可再次达CR，中位生存期3~6个月，治疗相关死亡率高达12%~23%［2］。

含三氧化二砷方案治疗复发难治性非M3急性非淋巴细胞白血病45例疗效观察

目的回顾性分析三氧化二砷联合LD-HA治疗难治性非M3急性非淋巴细胞白血病的疗效及不良反应.方法：应用三氧化二砷（0.15mg·kg^-1·d^-1,d1～5,d8～12）＋LD-HA（高三尖杉酯碱1mg/d,阿糖胞苷25mg,2次/d,d1～14治疗.ANC（中性粒细胞计数）〈1.0×109/L时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg·kg^-1·d!1,直至ANC〉1.0×10^9/L.结果：一个疗程的总有效率达91.1%,其中CR32例（71.1%）,PR9例（20%）,NR4例（8.9%）.不良反应轻微.结论：三氧化二砷联合LD-HA治疗难治性非M3急性非淋巴细胞白血病安全有效.

含环孢素化疗方案治疗复发和难治性急性非淋巴细胞白血病的临床研究

目的 :探讨含环孢素化学治疗方案治疗复发和难治性急性非淋巴细胞白血病的疗效。方法 :对 4 3例复发和难治性急性非淋巴细胞性白血病患者随机分为治疗组 (采用含环孢素的治疗方案 ,2 3例 )和对照组 (采用不含环孢素治疗方案 ,2 0例 )进行治疗 ,比较两组多药耐药的逆转情况。结果 :治疗组完全缓解率 5 2 % ,有效率 78% ,均高于对照组 (分别为 2 0 %、 4 5 % ,均为P <0 0 5 )。结论 :环孢素能够逆转难治性白血病的耐药性 ,用于治疗难治性白血病有良好的应用前景。

CAR-T细胞特征及在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病中的应用

具有嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的遗传修饰和特征使不同功能的T细胞亚群可识别特定的肿瘤细胞。掺入共刺激分子或细胞因子可以使工程化的T细胞消除肿瘤细胞。近年来CAR-T细胞的设计取得了实质性进展,CAR-T细胞用于复发/难治性急性B淋巴细胞白血病的Ⅰ期临床试验已经取得初步成效,患者的完全缓解率有所提高,但是其也存在不良反应,包括间接毒性和直接毒性,这可能与不受控制的T细胞增殖、细胞因子风暴或"脱靶"效应相关。