线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷与海洛因海绵状白质脑病的关系

目的探讨线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷与海洛因海绵状白质脑病的关系。方法采用酶联免疫分析方法,应用双抗体夹心,即线粒体呼吸链复合物Ⅰ抗体-线粒体呼吸链复合物Ⅰ抗原-酶标抗体复合物,加底物TMB显色,用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度。采用上述方法分别测定36例急性期海洛因海绵状白质脑病患者与36例正常对照者外周血白细胞线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性的吸光度,并比对标准曲线,计算样品中人线粒体呼吸链复合物I浓度。结果正常对照组和病患组线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性测定结果分别为5.6±2.4、4.2±2.1 U/ml,两组间有显著差异(t=2.634,P<0.05)。结论急性期海洛因海绵状白质脑病患者线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性降低,存在线粒体功能缺陷。推测脑白质的广泛脱髓鞘与能量代谢障碍有关,线粒体功能障碍在海洛因海绵状白质脑病发病过程中可能起到重要作用。

ND3基因10191T>C突变导致的线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷

目的本文报道1例由于ND3基因突变导致线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷的患儿。该患儿自6岁起出现眼睑下垂、无力、癫癎及运动倒退,呈进行性加重。血液乳酸、丙酮酸增高,脑MRI示双侧基底节对称性损害,符合Leigh综合征诊断。为明确病因,提取患儿和父母的外周血白细胞线粒体蛋白,进行氧化磷酸化酶复合物Ⅰ～V活性测定,并提取DNA,分析编码线粒体呼吸链复合物Ⅰ的7个线粒体结构基因。结果显示患儿线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性为33.1 nmol/min.毫克线粒体总蛋白(正常对照44.0±5.4 nmol/min.毫克线粒体总蛋白),复合物Ⅰ与柠檬酸合酶活性比值为19.8%(正常对照48.1%±11.0%),均降低。复合物Ⅱ～V活性正常。患儿线粒体ND3基因10191T>C突变。其父母线粒体基因及呼吸链复合物酶活性正常。治疗后,现患者16岁,癫癎控制良好,双下肢痉挛性瘫痪,智力正常。通过外周血白细胞线粒体氧化磷酸化酶复合物活性测定及基因分析,本研究首次诊断了编码线粒体呼吸链复合物Ⅰ亚基的ND3基因10191T>C突变导致复合物Ⅰ缺陷,为Leigh综合征的发病原因提供依据。

一例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷所致Leigh综合征:临床特点、治疗分析及基因突变研究

目的 Leigh综合征是由于线粒体呼吸链能量代谢障碍所导致的遗传性疾病,是婴幼儿时期最常见的线粒体脑病之一,其发病的主要机制是由于线粒体呼吸链氧化磷酸化障碍,ATP合成减少,乳酸堆积,导致严重神经肌肉损伤,进而出现一系列的临床症状。目前国内外研究证实,线粒体呼吸链5种酶复合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ)缺陷、丙酮酸脱氢酶复合物缺陷以及线粒体转运RNA突变等均可引起Leigh综合征。由于线粒体病最常累及能量需求大的器官,如脑、心脏、肝、骨骼肌、肾等,导致多脏器损害,因此患者临床表现复杂多样,从婴幼儿早期发病的致死性脑病到成年期起病的神经退行性疾病,有许多交叉重叠现象,仅借助于临床表现很难确诊,常需借助线粒体呼吸链酶活性测定、基因检测等方法。方法本研究中,患儿为第一胎,1岁时出现体格、智力发育落后,伴跛行和言语不清,呈进行性加重。血液乳酸增高,脑MRI显示双侧基底节对称性损害,符合Leigh综合征诊断。结果我们通过新一代测序技术进行线粒体全基因突变分析,证实患儿存在线粒体ND3基因10191T>C突变,导致线粒体呼吸链酶复合物I活性下降。患儿治疗以多种维生素为主,补充左旋肉碱、辅酶Q10,同时辅以生酮饮食治疗。治疗半年后,患者智力无明显倒退,但肌力、体重显著减退。结论我们通过高通量捕获测序技术,首次诊断了编码线粒体呼吸链复合物Ⅰ亚基的ND3基因10191T>C突变导致复合物Ⅰ缺陷,为疾病的确诊提供了依据,更为后期的精确治疗打下坚实的基础。

线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷导致幼儿肝内胆汁淤积症

线粒体呼吸链复合物缺陷是导致儿童线粒体病的主要原因。本文就1例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷导致的幼儿胆汁淤积症患者的临床经过、生化特点、线粒体呼吸链复合物活性分析及基因突变进行回顾性研究。患儿,男,自1岁1个月起腹泻,体重下降,伴无力、进行性黄疸、肝损害。经多种检查、尿液有机酸分析及血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析未见特异性改变。外周血白细胞线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性降低,线粒体基因分析发现患儿及其母亲tRNA 5821G>A突变,证实患儿存在线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷。患儿疾病进展迅速,治疗无效,于1岁5个月时夭折。复合物Ⅰ缺陷是线粒体呼吸链缺陷中最常见的类型,本研究首次诊断了1例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷所导致的中国儿童患者,其临床表现为胆汁淤积症。线粒体肝病是导致儿童代谢性肝病的主要原因之一,生化分析、线粒体呼吸链复合物活性测定及基因分析是病因诊断的关键。

NDUFAF5基因变异致线粒体复合物Ⅰ缺陷2例并文献复习

目的探讨NDUFAF5基因变异所致线粒体复合物Ⅰ缺陷临床表型特点及基因型。方法回顾并随访2015年2月至2018年7月北京大学第一医院儿科就诊的2例NDUFAF5基因变异患儿临床资料。以"NDUFAF5"为检索词检索PubMed数据库、万方、中国期刊全文和中国维普数据库(1975年1月至2020年2月)文献报道病例,总结临床表型及基因型。结果病例1于1岁4个月感染后出现智力运动倒退,末次随访至5岁6个月病情未再反复。头颅磁共振成像(MRI)示额顶颞叶白质、基底核区、丘脑、小脑、脑干、胼胝体多发病变。例2于7岁4个月以急性视神经病起病,末次随访至8岁8个月,视力好转,无其他症状。头颅MRI示中脑大脑脚、导水管周围、延髓、壳核病变,脊髓MRI示颈1-4椎体水平长节段脊髓病变。2例患儿均检测到NDUFAF5基因双等位基因变异,例1为c.764C>T(p.Ala255Val)/c.508C>T(p.Arg170Trp),例2为c.836T>G(p.Met279Arg)纯合变异。符合检索条件的6篇文献共报道14例患者,常见临床表型为Leigh综合征。新生儿期起病2例,病情进展迅速,1岁内死亡。婴幼儿期起病11例,72.7%(8/11例)起病前智力、运动发育正常,常见首发症状为发育倒退、喂养困难、肌张力障碍,72.7%(8/11例)为感染后急性/亚急性起病,发作性加重,幼儿期或儿童期死亡。儿童期1例以肌张力障碍起病,至成年期出现双眼视力障碍。结论NDUFAF5基因变异发病年龄范围广,临床表型存在较大差异,临床表型主要为Leigh综合征。常见婴幼儿期起病,多呈感染后发作性加重病程。少见儿童期起病。

NDUFS1基因复合杂合变异致线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷一家系

目的探讨1个疑似线粒体病家系的遗传学病因。方法收集患者及其家系成员的临床资料;抽取家系成员外周血,应用二代测序进行家系全外显子组、基因组拷贝数变异和线粒体基因组检测,对候选基因变异位点进行Sanger测序验证。结果全外显子组家系检测发现患儿存在NDUFS1基因父源c.64C>T(p.R22X)和母源c.845A>G(p.N282S)复合杂合变异,二者均可能导致蛋白功能丧失。基因组拷贝数变异和线粒体基因组检测未发现致病变异。结论疑似线粒体病的患儿可能缺少特异性的临床表型,包含线粒体DNA检测在内的综合性基因检测策略有助于及早明确诊断和治疗干预。

ND3基因突变导致的线粒体脑肌病重叠综合征二例

目的孤立的线粒体电子传递链复合物Ⅰ缺陷是线粒体病常见的原因之一,可导致几种独特的临床综合征。方法本文报道2例NADH脱氢酶(ND)基因突变导致的线粒体脑肌病的临床资料,分析该2例线粒体脑肌病患者的临床表现,头颅影像学,血乳酸,血生化,血氨基酸,尿有机酸等,脑电图(EEG),肌电图(EMG)和神经传导速度,以及线粒体全基因二代测序和线粒体相关核基因的检查。结果例1患者部分症状符合线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS),部分症状符合伴破碎红纤维肌阵挛癫痫(MERRF)。该患者头颅MRI除MELAS常见的皮质病变外,还可见中脑和四叠体对称性异常信号,符合Leigh综合征(LS)影像学表现。线粒体基因二代测序发现MT ND3,10158T>C突变。例2患者临床表现完全符合MELAS的临床特征,但头颅MRI可见中脑红核双侧对称性病变,又符合LS的影像学特征。线粒体全基因二代测序发现ND3,10191T>C突变。结论对于难以解释的神经系统症状和体征,尤其有多系统受累表现,即使临床表现不符合某种独特的线粒体病综合征,也要提高警惕,避免漏诊。