复方尼尔雌醇片急性和长期毒性的动物实验研究

目的 观察复方尼尔雌醇片 (CNT)的急性和长期毒性反应。方法 本研究分为急性和长期毒性试验两部分 ,包括 3种动物的 5项独立试验。用昆明种小鼠和杂种家犬分别对CNT的LD50 、心血管系统、呼吸系统、神经系统等进行了急性毒性试验。实验结束后 ,尸解全部动物 ,进行系统病理和主要器官的组织病理检查。在长期毒性试验中 ,对SD大鼠和杂种家犬分别进行了 6个月的观察 ,于实验后 2月 (家犬 )或 4月 (SD大鼠 )、6月和停药后 2周 (SD大鼠 )或 3周 (家犬 )采血或处死动物 ,测定血液学、血生化学、尿生化指标和肝、肾功能指标。取各器官进行组织病理学检查。结果 (1 )CNT的LD50 为 66 6mg/kg(腹腔注射 ) ,相当于临床用量的 681倍。最大耐受量为 32 5mg/kg(灌胃法 ) ,相当于临床用量的 3 32 5倍。 (2 )高于临床用量 3倍和 9倍剂量的CNT对小鼠无明显急性神经毒性、心血管毒性或呼吸系统毒性 ,亦未发现对其他主要脏器有何急性毒性反应。 (3)在观察 6个月期间内 ,高于临床用量的 36 7和 1 4 4倍的CNT剂量对SD大鼠和家犬无明显长期毒性反应。但SD大鼠在给予CNT或尼尔雌醇后 ,摄食减少、体重下降 (与对照组比较 ,P <0 0 0 1 ) ,同时发现血浆红细胞计数和血红蛋白降低 (与对照组比较 ,P <0 0 5～P <0 0 0 1 ) 。

复方尼尔雌醇片预防去卵巢大鼠骨质疏松的实验研究

目的 探讨复方尼尔雌醇片 (Compoundnylestrioltablet,CNT ;每片含尼尔雌醇 0 5mg ,左炔诺酮 0 15mg)对去卵巢 (OVX)大鼠骨质疏松的预防作用。方法 建立OVX大鼠骨质疏松模型 ,分组分剂量予以CNT ,尼尔雌醇和左炔诺酮治疗 14周 ,观察其对全身、左股骨骨密度校正指数 (ADJB MD ;adjustedbonemineraldensity) ,骨Ca、P和血清Ca、P、ALP的影响。结果 CNT0 0 3 9～ 0 3 9mg/kg可增加全身及离体左股骨ADJBMD ,且具有剂量依赖性 ;CNT 0 117～ 0 3 9mg/kg可增加骨Ca含量 ,增高血Ca水平 (P <0 0 5或P <0 0 1)。单用CNT中所含相应剂量的尼尔雌醇 ,也可增加ADJBMD ,增加骨Ca含量及增高血Ca水平的作用 ,但程度不如CNT。结论 CNT对OVX大鼠骨质疏松模型有预防作用 。

长期口服复方尼尔雌醇和小剂量17β-雌二醇对去卵巢大鼠海马结构内突触的保护作用

目的观察长期口服复方尼尔雌醇和小剂量17β-雌二醇对去卵巢大鼠海马结构内突触的影响。方法7月龄SD大鼠按体重随机分成5组:正常组、假手术组(SHAM)、去卵巢组(OVX)、17β-雌二醇预防干预组(OVX/ERT)和复方尼尔雌醇预防干预组(OVX/NL)连续观察。5组均在去卵巢后35周处死。铅铀双重染色,电镜下观察海马结构CA1区和齿状回的突触结构及测定突触结构参数。结果OVX组大鼠海马结构CA1区和齿状回的神经细胞显示有退变和老化的表现,突触数密度、突触连接带面密度和突触的体密度较正常组、SHAM组、OVX/ERT组和OVX/NL组明显减少(P<0.05),而突触连接带平均面积明显增加(P<0.05)。结论长期雌激素缺乏导致了大鼠海马结构内突触的丢失和结构异常。长期口服复方尼尔雌醇和小剂量17β-雌二醇有利于维持去卵巢大鼠海马结构内突触数量和结构的正常,复方尼尔雌醇与小剂量17β-雌二醇效果相同。

长期口服复方尼尔雌醇和小剂量17β-雌二醇对去卵巢大鼠海马结构内脑源性神经营养因子表达的影响

目的观察长期雌激素缺乏大鼠海马结构内脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfac-tor,BDNF)表达的变化,同时观察比较长期口服小剂量17β-雌二醇和复方尼尔雌醇对去卵巢大鼠海马结构内BDNF表达的作用及效果。方法7月龄SD大鼠按体重随机分成5组:正常对照组(Normal,NORM)、假手术组(Sham-ovariectomy,SHAM)、去卵巢组(Ovariectomy,OVX)、17β-雌二醇预防干预组(Preventiveinterven-tionby17β-estradiol,OVX/ERT)和复方尼尔雌醇预防干预组(Preventiveinterventionbycompoundnylestri-ol,OVX/NL)连续观察。5组均在去卵巢后35周处死。用免疫组织化学的方法(SABC法)显示大鼠海马结构内BDNF的表达,细胞计数及图象分析法观察去卵巢大鼠海马结构内BDNF表达的变化。结果OVX组海马结构内各亚区BDNF阳性神经元较少。OVX组海马结构内各亚区BDNF阳性神经元数量、平均光密度均低于NORM组、SHAM组、OVX/ERT组和OVX/NL组(P<0.05)。结论长期雌激素缺乏导致了大鼠海马结构内BDNF表达的下降,长期口服小剂量17β-雌二醇和复方尼尔雌醇补充治疗有利于去卵巢大鼠海马结构内神经元BDNF的正常表达,从而发挥雌激素的神经营养作用。复方尼尔雌醇获得了与小剂量17β-雌二醇相同的效果。

复方尼尔雌醇片防治绝经后骨质疏松症的研究

小剂量雌孕激素联合使用防治绝经后骨质疏松症是当今趋势。复方尼尔雌醇片即是一种小剂量雌孕激素的复方制剂。通过1年临床观察123例用药与72例用安慰剂的绝经后骨质疏松患者疗效,表明该制剂可以阻止骨质疏松的发展(P<O.05),同时用药者的肝、肾功能,乳腺红外线扫描,子宫内膜和子宫大小B超,阴道脱落细胞找癌细胞均与对照组无显著性差异,亦无阴道流血发生。该药具有疗效确切、安全、服用方便等特点。

尼尔骨康片（复方尼尔雌醇片）

更年期综合征和骨质疏松症是危害妇女健康的常见疾病，其病因均与雌激素缺乏有关。目前公认的治疗手段是雌激素替代疗法。雌激素替代疗法不仅能改善一般症；庆，更能防治骨质疏松。另外，还具有降低心脑血管疾病的突发性死亡率及抗氧化、增加血流量、改善血脂水平等作用。雌激素替代疗法顺应性不高的关键问题③是绝经后阴道流血。丽阴道流血等副作用的发生又与雌激素的剂量及周期性用药密切相关。因此，要减少长期服用雌激素时的不良反应、有效控制雌激素缺乏所致的疾病，关键还在于找出低于人工月经周期所需的有效雌激素替代剂量、开发无阴道者藏血等不良反应的药物、最大限度地减少长期服用雌激素时的不良反应。

尼尔骨康片（复方尼尔雌醇片）

更年期综合征和骨质疏松症是危害妇女健康的常见疾病，其病因均与雌激素缺乏有关。目前公认的治疗手段是雌激素替代疗法。雌激素替代疗法不仅能改善一般症；庆，更能防治骨质疏松。另外，还具有降低心脑血管疾病的突发性死亡率及抗氧化、增加血流量、改善血脂水平等作用。雌激素替代疗法顺应性不高的关键问题③是绝经后阴道流血。而阴道流血等副作用的发生又与雌激素的剂量及周期性用药密切相关。因此，要减少长期服用雌激素时的不良反应、有效控制雌激素缺乏所致的疾病，关键还在于找出低于人工月经周期所需的有效雌激素替代剂量、开发无阴道流血等不良反应的药物、最大限度地减少长期服用雌激素时的不良反应。

尼尔骨康片（复方尼尔雌醇片）

17α-炔基-3，16，17-三羟基-雌甾-3-环戊醚与（-）-18-甲基-17α-炔基-17β-羟基-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮。

长期口服雌激素对去卵巢大鼠海马结构内β-淀粉样前体蛋白及其mRNA表达的影响

目的观察长期口服复方尼尔雌醇和小剂量17β-雌二醇补充治疗对去卵巢大鼠海马结构内β-淀粉样前体蛋白(β-APP)及其mRNA表达的影响。方法7月龄SD大鼠按体重随机分成5组正常对照组、假手术组(SHAM)、去卵巢组(OVX)、17β-雌二醇预防干预组(OVX/ERT)和复方尼尔雌醇预防干预组(OVX/NL)连续观察。5组均在去卵巢后35w处死。用免疫组织化学方法(SABC法)显示大鼠海马结构内β-APP,原位杂交方法显示β-APPmRNA。细胞计数及图像分析观察β-APP及其mRNA的变化。结果OVX组海马结构内各亚区β-APP阳性神经元数量和平均光密度均高于正常组、SHAM组、OVX/ERT组、OVX/NL组(P<0.05),而β-APPmRNA阳性神经元数量和平均光密度在5组之间均无显著性差异。结论长期雌激素缺乏导致了大鼠海马结构内β-APP含量的增加,长期口服复方尼尔雌醇和小剂量17β-雌二醇补充治疗可减少β-APP的含量,且二者效果相当。促进β-APP分解、减少β-APP的含量,进而减少Aβ的沉着可能是雌激素神经保护的重要机制之一。

口服雌激素对去卵巢大鼠海马结构内胶质原纤维酸性蛋白表达的影响

目的观察雌激素缺乏大鼠海马结构内胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表达的变化,比较口服小剂量17β-雌二醇和复方尼尔雌醇对去卵巢大鼠海马结构内GFAP表达的影响。方法7个月龄SD大鼠按体重随机分成5组:正常对照组(normal,NORM)、假手术组(sham-ovariectomy,SHAM)、去卵巢组(ovariectomy,OVX)、17β-雌二醇预防干预组(preventive intervention by17β-estradi-ol,OVX/ERT)和复方尼尔雌醇预防干预组(preventive intervention by compound nylestriol,OVX/NL)连续观察。5组均在去卵巢后35周处死。用免疫组织化学的方法(SABC法)显示大鼠海马结构内GFAP的表达,细胞计数及图像分析法观察去卵巢大鼠海马结构内GFAP表达的变化。结果OVX组海马结构内的各亚区可见大量的GFAP阳性星形胶质细胞。OVX组海马结构内各亚区GFAP阳性星形胶质细胞数量和平均光密度均高于正常组、SHAM组、OVX/ERT组和OVX/NL组(P<0.05)。结论雌激素缺乏导致了大鼠海马结构内GFAP的过度表达,抑制GFAP的过度表达,阻断星形胶质细胞与神经元相互作用引起的继发损害可能是雌激素神经保护的重要机制之一。复方尼尔雌醇与小剂量17β-雌二醇效果相同。