4例酪氨酸羟化酶基因突变致多巴胺反应性肌张力障碍分析

目的:提高临床医师对酪氨酸羟化酶基因(TH)突变致多巴胺反应性肌张力障碍的认识。方法:采用回顾性研究方法,分析我院2019年8月至2021年1月诊治的4例TH突变致多巴胺反应性肌张力障碍患儿的临床表现、治疗随访情况及基因特征。结果:4例患儿均来自汉族,非亲缘关系,不同家系;男3例,女1例;3~6月龄起病,均以运动发育落后起病,伴有面部表情及自主活动减少、情绪淡漠、不规则低热、鼻腔分泌物增多、眼睑下垂,动眼危象、流涎等表现,部分有晨轻暮重特点。4例患儿均给予口服多巴丝肼片治疗,临床症状均有改善。4例患儿共发现6种突变,均为复合杂合突变,其中c.755T>C突变未见相关文献报道。结论:TH突变致多巴胺反应性肌张力障碍,多于1岁内起病,以肌张力异常及运动发育落后为主要症状,多巴丝肼治疗有效,早期发现并规范用药能取得较好临床效果。

酪氨酸羟化酶缺乏症致多巴反应性肌张力障碍1例报告和文献复习

酪氨酸羟化酶缺乏症致多巴反应性肌张力障碍是一种可治疗的神经代谢疾病,临床中比较罕见。现报告1例酪氨酸羟化酶缺乏症致多巴反应性肌张力障碍患者并复习相关文献,探讨酪氨酸羟化酶缺乏症致多巴反应性肌张力障碍的发病机制、临床表现及诊断治疗,最后得出外周血清泌乳素可能是酪氨酸羟化酶缺乏症的生物标记物,临床怀疑酪氨酸羟化酶缺乏症的患者进行基因检测可能是确诊的唯一途径,尽早识别确诊和左旋多巴治疗,可能会明显改善预后。

多巴胺β—羟化酶缺乏症的现代认识和治疗

血压调节是一个十分复杂的生理过程,而肾上腺素(E)和去甲肾上腺素(NE)是决定血管张力和动脉血压的主要神经体液调节因素。NE与外周血管的α受体结合可使血压升高;在中枢神经系统中,NE充当神经递质,通过抑制交感神经活性,使血压下降。因此,任何因素使NE和E的合成障碍,都可能在不同的作用水平上使血压调节扰乱。

酪氨酸羟化酶缺乏症导致多巴反应性肌张力不全患儿临床及遗传特点

【目的】探讨酪氨酸羟化酶缺乏症(THD)导致多巴反应性肌张力不全患儿的临床、遗传特点、治疗和预后。【方法】回顾分析2017年6月至2020年11月神经内科住院部收治的6例THD导致多巴反应性肌张力不全患儿的临床资料及基因检测结果。【结果】6例患儿来自4个不同家庭,男4例,女2例,均患有肌张力障碍。中位发病年龄为11.5个月(3个月~4岁),6例患者发现TH基因复合杂合突变。TH基因共检测到7个突变,包括5个已知突变c.698G>A(p.R233H)、c.1145T>C(p.I382T)、c.739G>A(p.G247S)、c.1481C>T(p.T494M)、c.880G>C(p.G294R),以及2个新突变:c.1279A>G(p.Y427H)和c.1128_1138del(p.Q377GfsTer12)。他们服用美多芭治疗,维持剂量为2~15 mg(/kg·d)。所有患者对美多芭反应良好,但病例4遗留有脊柱侧弯。【结论】THD临床表现多样,尽早识别和启动左旋多巴治疗,可明显改善预后。本研究检测到TH基因2个新的突变,错义突变c.1279A>G及移码突变c.1128_1138del。本研究拓宽了THD的基因型谱,为了解THD的分子机制提供了新思路。基因检测是THD最重要的诊断方法,对后续治疗及遗传咨询有指导意义。

注意缺陷多动障碍与多巴胺β羟化酶基因多态性的关系

目的 :探讨注意力缺陷多动障碍 (ADHD)的不同亚型与多巴胺 β 羟化酶基因 (DBH) 5′侧翼区 10 2 1C→T多态的关系。方法 :以DSM Ⅳ诊断标准为依据 ,选择 2 92个ADHD汉族核心家系作为研究对象 ,采用以家系为基础的遗传统计学方法研究DBH 10 2 1C→T多态和ADHD各亚型之间的关系 ,并按照性别进行了分组比较。结果 :基于单体型的单体型相对危险度 (HHRR)结果显示DBH 10 2 1C→T多态与ADHD I(P =0 .0 6 7)和ADHD C(P =0 .0 76 )不存在传递不平衡 ,但有传递不平衡趋势。在男孩核心家系中 ,DBH 10 2 1C→T多态与ADHD C存在传递不平衡 (P =0 .0 4 ) ,T等位基因的RR =2 .0 11(P =0 .0 2 )。结论 :DBH基因与ADHD I、ADHD C存在关联趋势 ,与男孩ADHD C相关联。T等位基因为其危险因素。

改良的紫外荧光光度计法检测小鼠血清中多巴胺β羟化酶活性的方法

目的 :介绍一种简便的检测小鼠血清中多巴胺β羟化酶 ( DβH)活性的方法。方法 :用国产的强酸性苯乙烯阳离子交换树脂代替 Dowex 5 0 + 进行一系列转型处理后检测 DβH活性。结果 :改良的紫外荧光光度法可有效检测小鼠血清中含量较低 ( nmol水平 )的 DβH活性。结论 :改良的紫外荧光光度法检测血清中 DβH结果准确。

电离辐射对小鼠胸腺中多巴胺β羟化酶及β_2受体mRNA表达的影响

目的 :探讨交感神经系统调节辐射所致免疫功能变化的分子机制。方法 :采用斑点印迹杂交检测 X射线全身照射后小鼠胸腺中 DβH m RNA及 β2 - ARm RNA表达的变化。结果 :无论75 m Gy还是 2 Gy X射线全身照射后 8、48和 72 h,小鼠胸腺中 DβH m RNA表达较对照组升高约5 0 %～ 60 % ,β2 - AR m RNA表达较对照组也有升高趋势。结论 :X射线全身照射可诱导 DβHm RNA及β2 - AR m RNA的表达 ,提示交感神经系统是通过直接和间接两种方式对免疫系统进行调节 ,并在辐射生物效应中起到不可忽视的调节作用。

多巴胺β-羟化酶基因与注意缺陷多动障碍多动冲动亚型的关联研究

目的:探讨多巴胺β-羟化酶基因(DBH)与注意缺陷多动障碍多动冲动亚型(ADHD-HI)的关联情况。方法:选取符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版诊断标准的99例ADHD-HI患儿(含77个核心家系,来自2092例ADHD样本)及599例正常儿童,采用高通量实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)方法检测DBH基因5个SNPs的基因型,使用plink软件分别进行χ2检验和传递不平衡检验,结果进行假阳性结果错误率控制(FDR)法校正。结果:病例对照研究中,病例组的rs1076150(病例对照频率0.933 vs.0.880)、rs1611115(0.231 vs.0.154)、rs2873804(0.885 vs.0.803)的T等位基因和rs1548364(0.882 vs.0.807)的A等位基因的频率经过FDR校正后高于对照组(校正后P<0.05);家系资料中进行传递不平衡检验,发现rs1076150、rs2873804的T等位基因和rs1548364的A等位基因的频率经过FDR校正后,存在过度传递(校正后P<0.05);而rs1611115的T等位基因经过校正后存在过度传递的趋势(校正后P=0.054)。结论:多巴胺β-羟化酶基因可能与注意缺陷多动障碍多动冲动亚型存在关联。

高效液相色谱法测定多巴胺-β-羟化酶活性

目的建立一种通过高效液相色谱法测定酶促反应的产物真蛸胺(Octopamine)的量来确定大鼠血清及脑组织中多巴胺-β-羟化酶活性的方法。方法采用ODS柱,流动相为缓冲液(0.02mol/L柠檬酸三钠和0.05mol/L磷酸氢二钠)∶甲醇=85∶15的溶液,流速1.0mL/min。结果待测物真蛸胺标准溶液的保留时间和峰面积的RSD分别在0.29～0.67之间和0.09～0.36之间,重现性好;回收率在85.3%～95.4%之间,检测限1.58pmol/mL;真蛸胺的线性范围在10～160pmol/mL之间,相关系数为0.9996。结论该方法为神经毒理学、药理学等研究提供了一个简单灵敏、稳定可靠的方法。

帕金森病遗传易感性与儿茶酚胺氧位甲基转移酶和多巴胺β羟化酶基因多态协同作用的关系

目的:探讨多巴胺β羟化酶(dopaminebetahydroxylase,DBH)基因TaqⅠ多态及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-o-methyltransferase,COMT)基因NlaⅢ多态相互作用对帕金森病遗传易患性的影响。方法:采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态方法,对长海医院及北京军区总医院2001-09/2003-12收治的135例帕金森病患者、138例健康对照个体中观察了DBH基因和COMT基因两种多态的分布,通过比值比分析各自及联合后与帕金森病的相关性。结果:DBH基因A2/A2基因型与帕金森病正相关(OR=2.094,95%CI:1.133～3.922),病因分数为0.522,A1/A2基因型与帕金森病存在负关联(OR=0.468,95%CI:0.241～0.893),预防分数为0.532;COMT多态本身与帕金森病发病风险无关,但与DBH基因A1/A2基因型协同作用,G/G基因型使患帕金森病风险增加至5.6倍,病因分数达0.822,G/A基因型减少帕金森病风险(OR=0.227),预防分数为0.772。结论:DBH基因TaqⅠ及COMT基因NlaⅢ多态单独作用对帕金森病易患性的影响是微弱的,两者协同作用改变了研究群体的帕金森病易患性。

α-突触核蛋白过表达对黑质多巴胺能神经元酪氨酸羟化酶表达的影响

目的 研究α 突触核蛋白 (α synuclein ,α SYN)过表达对多巴胺能神经元酪氨酸羟化酶 (TH)表达的影响。 方法 在α SYN基因转染的MES 2 3 5大鼠黑质多巴胺能神经元细胞系 ,分别用免疫组织化学、免疫荧光、Westernblot等方法分析α SYN和TH的表达以及两者之间的关系。通过绘制生长曲线和MTT测试细胞氧化还原活性 ,观察α SYN基因转染细胞的生长和损伤情况。 结果 α SYN过表达明显抑制MES 2 3 5多巴胺能神经元的TH表达 ,但对该细胞的生长和增殖无明显影响 ,也不引起该细胞损伤。 结论 α

血浆多巴胺β-羟化酶活性及DBH基因多态性与偏执型精神分裂症的关联分析

目的探讨偏执型精神分裂症患者血浆多巴胺β-羟化酶(DBH)活性与临床症状及DBH基因型之间的关联性。方法选择85名偏执型精神分裂症患者作为受试者,测定患者的血浆DBH活性、DBH基因(rs1611115和rs1108580)多态性和阳性和阴性综合征量表(PANSS)。结果偏执型精神分裂症患者DBH活性与PANSS总分及各因子评分均呈负相关(P<0.05)。首发偏执型精神分裂症患者PANSS总分及阳性症状、阴性症状因子分与血浆DBH酶活性均呈负相关(P<0.05)。rs1611115 CC基因型携带者PANSS总分及阳性症状分、一般精神病性症状分低于CT/TT基因型携带者(P<0.05)。结论偏执型精神分裂症患者临床症状的严重程度与血浆DBH活性有关,这可能是由DBH基因多态性介导的。

注意缺陷多动障碍与多巴胺-β-羟化酶基因Taq I酶切多态性的关系

目的探讨注意缺陷多动障碍(ADHD)与多巴胺-β-羟化酶基因(DBH)第5内含子Taq I酶切多态性的关系。方法依据DSM-IV诊断标准,选取76例ADHD核心家系,采用以家系为基础的遗传统计学方法研究DBH的Taq I等位基因A1、A2和基因型(A1/A2,A2/A2,A1/A1)的分布不同,探讨两者之间有无显著性差异。结果以单体型相对风险的方法分析DBH内含子Taq I等位基因A1、A2传递结果χ2=3.09 P>0.05,基因型比较χ2=3.39 P>0.05。提示DBH多态性与ADHD关联不显著,但有增加ADHD患病趋势。根据传递不平衡检验分析DBH内含子Taq I等位基因A1、A2传递结果P=0.136,提示Taq I的两个等位基因在ADHD患儿的传递中差别不显著,可能A2等位基因有增加ADHD患病的趋势。结论DBH内含子Taq IA2等位基因可能增加注意缺陷多动障碍患病的趋势。

多巴胺β羟化酶基因多态性和首发精神分裂症的关联分析

有研究发现多巴胺和肾上腺素异常在精神分裂症发病机制中起重要作用[1]。多巴胺β羟化酶（dopaminebeta-hydroxy-lase，DBH）是催化多巴胺向去甲肾上腺素转化的核心酶[2]。

乐果对大鼠纹状体和血清中多巴胺-β-羟化酶活性的影响

目的观察乐果染毒对大鼠大脑纹状体和血清中多巴胺-β-羟化酶(dopamine--βhydroxylases,DβH)活性变化的影响,对乐果中毒机制作进一步的探讨。方法 56只雄性SD大鼠随机分为对照组(生理盐水,n=8)和乐果染毒低(38.9mg/kg,n=8)、中(83.7mg/kg,n=8)和高(180mg/kg,n=32)3个剂量组,腹腔一次注射染毒。高剂量组大鼠分别在给药后0.5、2、8、24h断头处死取血制备血清待测,并分离脑组织纹状体,生理盐水匀浆待测。其他组动物在给药后2h断头处死,同样方式取样供分析。利用DβH将酪胺代谢为真蛸胺原理检测DβH活性。另取正常大鼠血清和纹状体匀浆,体外乐果染毒,观察其对DβH抑制状况。结果给予不同剂量乐果对大鼠纹状体和血清DβH活性均有抑制作用,并随剂量增加而加深,存在剂量-效应关系(r=-0.996 7,P<0.05)。乐果高剂量(180mg/kg)染毒后大鼠大脑纹状体和血清中DβH活性与对照组相比,在不同时程观察点差异均有统计学意义(P<0.05),随时程增加抑制也加深,24h内时程效应关系(P<0.05)明确。体外乐果对纹状体和血清DβH活性均有抑制作用,并随剂量增加而加深,有剂量-效应关系(r=-0.891 2,P<0.05),但在高浓度有饱和现象。结论大鼠大脑纹状体和血清中DβH水平有随染毒剂量和时程的增加而抑制加深的趋势,存在剂量效应和时程效应关系。

精神分裂症认知功能损害与多巴胺β羟化酶关系研究进展

认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一,其病因未完全阐明。多巴胺和去甲肾上腺素系统影响精神分裂症患者的认知功能。多巴胺β羟化酶(Dopamine beta-hydroxylase,DβH)是催化多巴胺转化为去甲肾上腺素的关键酶,DβH活性与DβH蛋白高度相关,强烈受DBH基因控制,DBH基因多个单核苷酸多态性位点与DβH活性有关。本文系统复习DβH活性特点以及若干重要的DBH基因单核苷酸多态性位点,以及它们与精神分裂症以及认知功能的关系,从分子水平上对精神分裂症的认知功能损害的病因学提供新的证据。

青少年暴力行为与多巴胺β羟化酶基因多态性的关联分析

目的探讨青少年暴力行为与多巴胺β羟化酶(DβH)基因rs1611115和rs739398多态性的关系。方法将新入少教所的男性服教人员分为暴力组(107例)和非暴力组(107例),另以107例职高男生作对照组,利用SNaPshot单核苷酸多态性(SNP)分型技术对3组进行多态性的基因分型,并比较3组各基因型及等位基因频率分布差异。结果 3组在DβH基因rs1611115位点基因型及基因频率差异均有统计学意义(P<0.05);两两比较显示暴力组与非暴力组在rs1611115位点基因型和等位基因频率差异无统计学意义(P>0.05);与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。3组在DβH基因rs739398位点基因型和基因频率差异无统计学意义(P>0.05)。两两比较差异也均无统计学意义(P>0.05)。结论暴力、非暴力犯罪与DβH基因rs1611115多态性均存在关联,未发现与DβH基因rs739398多态性与之存在关联。

健脾止动汤通过纹状体内多巴胺系统治疗多发性抽动症大鼠的机制研究

目的观察健脾止动汤通过纹状体内多巴胺(DA)囊泡循环对多发性抽动症(TS)模型大鼠的影响。方法将42只大鼠按照完全随机分组法分为空白组10只、造模组32只。造模组给予腹腔注射亚氨基二丙腈(IDPN)制备模型,空白组给予腹腔注射等体积生理盐水,均1次/d,连续7 d。将造模成功的30只大鼠按照完全随机分组法分为模型组、健脾止动汤组(中药组)、泰必利组,每组10只。中药组给予健脾止动汤免煎颗粒1.6 g/100 g灌胃,泰必利组给予泰必利混悬液2.1 mg/100 g灌胃,空白组、模型组均给予1 mL/100 g生理盐水灌胃,1次/d,连续4周。对比各组第1、8、15、22、29、36天刻板运动评分,纹状体内酪氨酸羟化酶(TH)、多巴胺转运蛋白(DAT)、Ⅱ型囊泡单胺转移体(VMAT2)、α突触核蛋白(α-syn)表达。结果第8天造模结束时,与空白组比较,模型组、泰必利组刻板行为评分高(P<0.05);第22天起,与模型组比较,中药组、泰必利组刻板行为评分低(P<0.05),中药组与泰必利组各时间点比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与第1天比较,第8天与第15天模型组、中药组、泰必利组刻板行为评分均升高(P<0.05);与第8天比较,第29天起中药组、泰必利组刻板行为评分均降低(P<0.05)。与空白组比较,模型组纹状体内TH蛋白表达高、DAT蛋白表达低(P<0.05)。与模型组比较,中药组、泰必利组TH蛋白表达低(P<0.05),中药组DAT蛋白表达高(P<0.05)。与空白组比较,模型组纹状体内α-syn蛋白表达高、VMAT2蛋白表达低(P<0.05)。与模型组比较,中药组、泰必利组α-syn蛋白表达低,VMAT2蛋白表达高(P<0.05)。结论健脾止动汤通过调节TS模型大鼠纹状体内DA的囊泡循环,抑制α-syn过度释放,提高DAT及VMAT2表达,降低大脑突触间隙内的DA含量,发挥抗抽动作用。

多巴胺β羟化酶基因TaqⅠ酶切多态性与抽动秽语综合征:病例对照研究

目的探讨多巴胺B羟化酶（DBH）基因第5内含子TaqⅠ酶切多态性在天津地区汉族人群抽动秽语综合征发病机制中的作用。方法采用聚合酶链反应一限制性片断长度多态性方法对106例抽动秽语综合征患者和80例正常对照者进行DBH基因第5内含子TaqⅠ酶切多态性基因型分布和等位基因频率检测。结果抽动秽语综合征患者与正常对照者DBH基因第5内含子TaqⅠ酶切多态性基因型分布和等位基因频率比较，差异无统计学意义（均P〉0.05）；抽动秽语综合征伴注意力缺陷多动症患者A2／A2基因型分布和A2型等位基因频率均高于不伴注意力缺陷多动症患者和正常对照者，差异具有统计学意义（均P〈0．05），不伴注意力缺陷多动症患者与正常对照者比较差异无统计学意义（均P〉0．05）。关联分析显示，存在A2型等位基因的抽动秽语综合征患者伴发注意力缺陷多动症的风险增加2．91倍（OR=2．905，95％CI：1．313—6．929，P=0．009）。结论DBH基因第5内含子TaqⅠ酶切多态性可能与天津地区汉族人群抽动秽语综合征无相关性，但A2型等位基因可能会使抽动秽语综合征患者伴发注意力缺陷多动症的风险增加。

树鼩乳头体区多巴胺-β-羟化酶免疫反应神经元的光镜和电镜观察

用酶联葡萄球菌A蛋白(HRP-PA)作标记抗体,对树鼩(Tupaia balangeri)脑含DBH神经元进行了光镜和电镜免疫组化观察。发现除蓝斑外,乳头体区也有DBH强阳性反应神经元胞体,这是在大鼠、猴等动物所未报告过的。电镜下见:DBH免疫阳性反应不均匀地分布于乳头体区阳性神经元核周部胞质内,特别与内质网膜以及大、小颗粒囊泡膜相关。偶见与线粒体外膜相关。但在高尔基体膜未见到典型的阳性反应物。