运动通过调节纹状体A2AR/D2DR表达改善帕金森病模型大鼠行为功能障碍

目的:揭示纹状体腺苷2A型受体(A2AR)、多巴胺Ⅱ型受体(D2DR)在运动干预改善帕金森病(PD)模型大鼠行为功能障碍中的作用。方法:选用雄性SD大鼠,随机分为假手术组(Control组,n=22)、假手术运动组(Control+Ex组,n=22)、帕金森组(PD组,n=38)和帕金森运动组(PD+Ex组,n=38)。注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)建立偏侧PD大鼠模型,术后24 h对运动组大鼠进行4周跑台运动干预(11 m/min,30 min/day,5 days/week),通过阿扑吗啡(APO)诱导旋转行为和黑质酪氨酸羟化酶(TH)表达鉴定PD大鼠模型可靠性。采用荧光定量PCR和免疫荧光技术检测纹状体A2AR和D2DR基因转录和蛋白表达;通过A2AR拮抗剂SCH联合D2DR激动剂QUIN干预进一步证实PD大鼠行为功能改善与纹状体A2AR-D2DR表达之间的相关性。结果:注射6-OHDA大鼠健侧旋转圈数与损毁侧旋转圈数差值>100 r/30 min,黑质TH表达较Control组降低(P<0.001),符合PD大鼠模型标准。4周跑台运动干预后,PD大鼠A2AR及D2DR基因转录及蛋白表达逆转,且与PD组相比有显著差异(P<0.01,P<0.05)。4周跑台运动干预可显著减少SCH和QUIN药物诱导PD大鼠旋转圈数增加的现象(P<0.05)。注射SCH和QUIN后PD大鼠向健侧旋转圈数与A2AR-D2DR阳性细胞数成正相关(r=0.815,P<0.01)。结论:早期运动干预减轻了6-OHDA药物对大鼠黑质多巴胺(DA)能神经元的毒性损伤,调节纹状体A2AR及D2DR基因转录及蛋白表达,改善了PD模型大鼠行为障碍。本研究结果初步证实,纹状体A2AR、D2DR是运动纠正PD模型大鼠基底神经节直接与间接通路失衡的重要细胞分子靶点。推测其机制可能与运动的神经保护作用改善了PD大鼠黑质-纹状体DA能通路的突触可塑性有关。

多巴胺D2型受体可能参与运动对帕金森病小鼠皮层-纹状体突触传递及自主活动的调节

本研究旨在揭示皮层-纹状体突触后膜多巴胺D2型受体(D2 receptor, D2R)在运动改善帕金森病(Parkinson’s disease,PD)小鼠行为功能障碍中的作用。选取C57/BL6雄性成年小鼠,随机分为对照组、PD组和PD运动组。纹状体两点注射6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)建立单侧损伤PD模型。运动干预方案为匀速跑台训练(16 m/min,40 min/d,每周5 d,共持续4周)。采用旷场实验评价小鼠自主活动能力,用离体脑片记录兴奋性突触后场电位(field excitatory postsynaptic potential,fEPSP)来评价皮层-纹状体突触传递效能,并观察D2R激动剂干预对小鼠自主活动能力和皮层-纹状体突触传递的影响。结果显示,和PD组相比,PD运动组小鼠自主运动距离和快速移动占比显著增加(P <0.05),递增刺激强度(0.75~3.00 pA)下fEPSP最大幅值显著降低(P <0.05),刺激-反应曲线斜率降低。和未给予D2R激动剂的PD小鼠相比,D2R激动剂处理的PD小鼠运动距离及快速移动占比显著增加(P <0.05),fEPSP峰值(P <0.05)和刺激-反应曲线斜率降低。以上结果表明,早期运动干预或D2R激动剂干预均可抑制PD小鼠皮层-纹状体突触传递效能异常增高的现象,并改善小鼠自主运动能力,提示皮层-纹状体突触后膜D2R可能是运动改善PD小鼠自主活动能力的重要细胞分子作用靶点。

D2DR在纹状体突触可塑性及运动障碍中枢调控中的作用

多巴胺Ⅱ型受体在大脑基底神经节纹状体区域表达丰富,可反馈性调节突触前多巴胺合成并介导细胞信号转导。纹状体神经元突触可塑性受多巴胺Ⅱ型受体介导的cAMP/PKA和PLC信号通路调节,也是自主运动控制的神经基础。在运动性疲劳及以帕金森病为代表的运动功能障碍的中枢疾病中,多巴胺Ⅱ型受体通过平衡基底神经节直接通路和间接通路发挥重要作用。本文对多巴胺Ⅱ型受体在纹状体神经元突触可塑性和运动功能障碍中枢调控中的作用进行综述,为相关疾病的靶向干预和治疗提供理论基础。