5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物在神经病理性疼痛中的临床应用进展

5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)为临床治疗神经病理性疼痛的研究热点。该文围绕SNRIs的临床应用进展作一综述,分析SNRIs的作用机制,总结SNRIs的治疗效果,讨论SNRIs在治疗中的应用挑战与限制,展望SNRIs未来研究方向与应用前景,旨在为SNRIs类药物治疗神经病理性疼痛的研究提供参考。

新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂ZBH2012001通过增强单胺系统功能和抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用

目的 基于调节单胺系统功能和神经免疫炎症研究新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)ZBH2012001的抗抑郁作用机制。方法 (1)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水)、度洛西汀组(10或20 mg·kg^(-1))、ZBH2012001组(5,10和20 mg·kg^(-1)),ig给药1 h后采用小鼠悬尾实验(TST)和强迫游泳实验(FST)2个行为绝望模型评价ZBH2012001的抗抑郁作用。(2)采用放射性配体结合实验评价ZBH2012001与人源5-HT转运蛋白(hSERT)和NE转运蛋白(hNET)的靶标亲和力。(3)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水),度洛西汀组(10或20 mg·kg^(-1))和ZBH2012001组(5,10和20 mg·kg^(-1));ig给药1 h后采用小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)诱导甩头实验、育亨宾毒性增强实验初步评价ZBH2012001对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)系统功能的影响。(4)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水+0.1%冰醋酸),利血平模型组(蒸馏水+利血平5 mg·kg^(-1)),度洛西汀(度洛西汀20 mg·kg^(-1)+利血平5 mg·kg^(-1))组及ZBH2012001(ZBH2012001 5,10和20 mg·kg^(-1)+利血平5 mg·kg^(-1))组,ig给予ZBH2012001 1 h后ip注射利血平:通过观察眼睑下垂、体温下降和运动不能行为评价ZBH2012001对利血平诱导的单胺系统功能下调的影响;采用TST评价ZBH2012001对利血平诱导的抑郁样行为的影响;采用高效液相色谱-电化学检测法(HPLC-ECD)检测利血平单胺耗竭模型小鼠海马组织中单胺递质及其代谢产物的含量;采用ELISA检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的含量;采用Western印迹法检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中离子化钙结合适配分子1(Iba-1)和核因子κB(NF-κB)的表达。结果 (1)与溶剂组相比,ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))显著减少小鼠在TST中的不动时间(P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))显著减少FST中的不动时间(P<0.05)。(2) ZBH2012001可竞争抑制[^(3)H]-丙咪嗪与hSERT和[^(3)H]-尼索西汀与hNET的结合,半抑制浓度(IC_(50))值分别为84.95和712.90 nmol·L^(-1)。(3)与溶剂组相比,ZBH2012001(10和20 mg·kg^(-1))可显著增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数(P<0.01),提高育亨宾诱导的小鼠死亡率(P<0.05,P<0.01)。(4)在利血平诱导的小鼠抑郁模型上,与溶剂组相比,利血平模型组小鼠出现眼睑下垂,体温下降和运动不能(P<0.01),悬尾不动时间显著延长(P<0.01),海马NE,5-HT和DA水平显著下降(P<0.05,P<0.01),海马5-HT代谢转换率和DA代谢转换率显著升高(P<0.01),海马TNF-α和IL-6水平显著升高(P<0.05),海马Iba-1和NF-κB表达显著升高(P<0.05);与模型组相比,ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))可显著拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂和体温下降(P<0.01),ZBH2012001(10和20 mg·kg^(-1))可显著缩短利血平小鼠的悬尾不动时间(P<0.05,P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))可显著增加利血平小鼠海马NE和5-HT的水平(P<0.05),降低5-HT代谢转换率(P<0.05),显著降低利血平小鼠海马TNF-α和IL-6的水平(P<0.05),ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))可显著降低利血平小鼠海马Iba-1表达(P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))可显著降低利血平小鼠海马NF-κB表达(P<0.05)。结论 ZBH2012001通过增强单胺系统功能以及抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用。

选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂临床应用与评价

目的:评价选择性5-HT和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂临床合理应用概况。方法:收集国内外相关文献,从选择性5-HT和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂的作用机制、应用状况、不良反应等方面进行分析评价。结果及结论:选择性5-HT和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂目前已普遍应用于临床。

5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗非典型性牙痛的临床效果

目的:评价5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)再摄取抑制剂治疗非典型性牙痛的效果及副作用。方法:回顾分析22例非典型性牙痛病人接受5-HT和NE再摄取抑制剂(度洛西汀或文拉法辛)治疗后1周、2周、1月、2月末疼痛数字评分(numeric ratingscales, NRS)、汉密尔顿抑郁评分(hamilton depression scale, HAMD)、汉密尔顿焦虑评分(hamilton anxi-ety scale, HAMA)及副作用发生情况。结果:22例非典型性牙痛病人中12例接受度洛西汀、10例接受文拉法辛治疗。治疗1周末NRS、HAMD及HAMA评分即明显低于治疗前(P <0.01),治疗后2周、1月、2月末进一步降低(P <0.01),治疗过程中无严重的副作用发生。结论:5-HT和NE再摄取抑制剂对非典型性牙痛病人的疼痛和抑郁焦虑的状态有明显改善的作用。

去甲肾上腺素转运体基因多态性与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁疗效的关系

目的:探讨去甲肾上腺素转运体(NET)基因rs2242446、rs5569多态性与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)抗抑郁疗效的关系。方法:312例抑郁障碍(MDD)患者抗抑郁治疗6周,根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分分为有效组与无效组、缓解组与未缓解组,同时进行NET基因型分型,收集治疗前及治疗后1、2、4、6周的一般资料和临床资料,多角度对SSRIs抗抑郁疗效与NET rs2242446、rs5569多态性进行关联分析。结果:以患者治疗6周HAMD分值作为结局指标,未发现有效组与无效组、缓解组与未缓解组NET基因型及等位基因的分布差异(P均>0.05)。NET基因rs5569位点的不同基因型患者在基线、治疗后1、2、4、6周5个时间点之间HAMD评分差异具有统计学意义(F=5.29,P=0.006)。AA基因型患者在治疗前与AG及GG基因型患者的HAMD评分差异无统计学意义(P>0.05),但在治疗后1、2、4、6周其分值显著低于AG及GG基因型患者(P均<0.05)。结论:NET rs5569位点可能与中国汉族MDD患者SSRIs抗抑郁药疗效相关。

去甲肾上腺素再摄取抑制剂联合抗毒蕈碱剂治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展

阻塞性睡眠呼吸暂停因睡眠中反复发生呼吸暂停和(或)低通气,导致慢性间歇性低氧伴高碳酸血症、睡眠结构紊乱,进而对全身器官造成损害。近年来研究发现,除了上气道结构异常,咽部扩张肌功能减退、上气道的不稳定也易造成上气道狭窄,且与睡眠中去甲肾上腺素的撤退和乙酰胆碱的增多有关,联合使用去甲肾上腺素再摄取抑制剂和抗毒蕈碱剂可通过增加颏舌肌活动、改善气道稳定性等途径降低阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度,且安全性较好。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂不良反应的研究进展

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）是目前抗抑郁治疗的一线用药，其作用机制是通过抑制突触前膜对5-羟色胺（5-HT）再摄取，提高突触间隙内5．HT的浓度，从而增强5-HT能神经元的功能。同三环类药物（TCAS）相比，因其对。肾上腺素受体、组胺受体及胆碱受体作用微弱的特点，不良反应发生率较低，患者依从性较好．已经受到越来越多的青睐。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂应用与评价

目的:抑郁症是神经内科的常见和多发病,伴随着对抑郁发病机制的解译,治疗新药不断问世,本文介绍选择性5-羟色胺再摄取抑制剂进展和临床应用的侧面。方法:采用国内、外文献综述方法。结果及结论:作为抗抑郁药中的一支奇葩,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂进展迅猛,对5-HT受体有高度的选择性,标志一个新的里程的开始,从而在解除抑郁症上展现了良好的治疗前景。

三重再摄取抑制剂抗抑郁药物的研究进展

目的探讨三重再摄取抑制剂(triple reuptake inhibitors,TRIs)抗抑郁药物的结构设计及其研究进展。方法通过查阅总结近几年相关文献,综述了TRIs的化学结构、抗抑郁作用、作用机制及其发展方向等内容。结果TRIs能同时抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)和去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)的重吸收,从而达到快速起效的目的,其抗抑郁活性与化合物的化学结构有关,并在大量构效关系研究基础之上形成了TRIs的药效团模型,为后续的化合物设计和优化提供了指导。结论TRIs作为多靶点的新型抗抑郁药物,特异性更强,作用更快,不良反应很少,可以弥补传统抗抑郁药物在临床应用中的不足,是新型抗抑郁药物的重点研究方向。

单胺重摄取抑制剂的研究进展

单胺重摄取抑制剂在临床上被广泛应用于抑郁症的治疗。本文通过文献检索综述了2004～2010年间5-羟色胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的研究进展,发现具有5-HT、NA重摄取抑制(选择性抑制或双重抑制)活性的新结构及部分构效关系。

芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物的设计与合成及5-HT和NE重摄取双重抑制活性

基于药效团模型和前期的研究结果,设计合成了一类全新结构类型的芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物,通过1HNMR,HRMS对化合物结构进行了确证,并完成了初步的体外药理活性评价.结果表明,这些化合物均显示出不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性,其中化合物4b的活性最好,化合物4a和8a在整体动物抗抑郁药效学实验中表现出明确的抗抑郁活性.

5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂药效团模型的建立及比较分析

近年来的研究表明,去甲肾上腺素(NE)能系统和5-羟色胺(5-HT)能系统可能共同参与了抑郁症的发病机制.采用Catalyst软件的Hypogen方法,利用22个不同结构类型的5-HT重摄取抑制剂和19个不同结构类型和活性的NE重摄取抑制剂分别建立了5-HT药效团模型和NE药效团模型,它们的相关系数分别为0.935,0.844,这表明所得到的模型能较好地表征重摄取抑制剂化合物的特征;此外,我们还选择了四种不同活性的预测集分别对所建立的药效团模型进行检验,结果表明所建立的药效团模型具有较好的预测能力.对这两个药效团模型进行了比较分析,其结果可以为设计高活性的双重5-HT和NE重摄取抑制剂提供依据.

基于FAERS的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂不良事件信号挖掘

目的 挖掘5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂相关不良事件的风险信号,为该类药物的临床安全使用提供参考。方法 利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,使用OpenVigil 2.1数据平台,收集文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑从FAERS建库或在美国上市至2023年6月30日的不良事件报告。采用报告比值比法(ROR)联合贝叶斯可信区间递进神经网络法(BCPNN)进行数据挖掘,并分别按照发生频次和信号强度进行排序。结果 共检索到相关不良事件报告9 376份,风险信号1 419个,其中文拉法辛(4 564份,791个)、度洛西汀(4 411份,585个)、左旋米那普仑(401份,43个)。按发生频次排序,文拉法辛和度洛西汀发生频次较多的停药综合征、恶心、头晕以及左旋米那普仑发生频次较多的血压升高、多汗等均可见于其药品说明书;从信号强度来看,文拉法辛对子代的影响、度洛西汀与文拉法辛共有的低钠血症以及左旋米那普仑的肾功能损害都是相关性较强并且罕见的不良事件。结论 临床在使用上述药物时,应关注患者的电解质水平、肾功能、精神异常以及妊娠周期和状态,若发生相关不良事件,应及时采取干预措施,以保障患者用药安全。

将5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂引入巴西国家药品目录的经济学影响——成本-效果分析和预算影响分析

目的:从巴西卫生部的角度出发,评价三类治疗重性抑郁症(major depressive disorder, MDD)药物在6个月治疗期间的成本-效果,以及将5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)引入巴西国家药品目录对预算的影响。方法:本研究采用《巴西医学会抑郁症临床治疗指南》推荐的决策树模型。临床数据来自一项已发表的Meta分析。患者包括年龄18岁以上患有中重度MDD[汉密尔顿抑郁量表(HAMD)分值≥15,或者蒙哥马利抑郁量表(MADRS)分值≥18]的成年MDD患者。MDD根据第三版和第四版精神障碍诊断及统计手册(DSM-Ⅲ/Ⅳ)进行诊断,患者无共病或合并药物治疗,只接受≥6周的SNRIs、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和(或)三环类抗抑郁药(TCAs)治疗。临床产出采用缓解率(HAMD≤7或者MADRS≤12)。分析中包括直接成本(药品成本、医生访视成本和住院成本)。药品成本来自2006年巴西国家药品价格表,住院成本和医生成本来自2006年医疗保健系统数据库。成本数据用巴西货币单位雷亚尔($Brz)2006年价格(1雷亚尔=0.47美元)表示。利用单因素敏感性分析和Monte Carlo敏感性分析检验模型的稳健性。结果:SNRIs组治疗的平均期望成本为4848雷亚尔,SSRIs组为5466雷亚尔,TCAs组为5046雷亚尔。总成功率(包括决策树中所有分支一线和二线治疗的成功率)分别是SNRIs组78.1%,SSRIs组74.0%,TCAs组76.4%。每成功治疗一例的成本分别是SNRIs组6209雷亚尔,SSRIs组7385雷亚尔和TCAs组6602雷亚尔。在增量成本-效果分析中,SNRIs组具有绝对优势。Monte Carlo分析证实了三类抗抑郁药物成本-效果比值排序的相对位置,但是仍然有很大的不确定性。将SNRIs药物引入到药品目录能够使总预算平均减少1%,成本节约的概率是52%。结论:在巴西,给MDD病人处方SNRIs药物,似乎比处方SSRIs和TCAs药物更具有成本-效果优势。但是,将SNRIs药物引入国家药品目录只会比目录中现有的SSRIs和TCAs药物节省很少预算。因此,我们认为将SNRIs药物引入巴西国家药品目录的结果为"成本中立",因为我们没有观察到很大的节省或者增加支出的可能性。

促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因多态与抗抑郁药物疗效的关联研究

目的探讨促肾上腺皮质激素释放激素受体1(corticotropin-releasing hormone receptor1,CRHR1)基因多态性与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors,SNRIs)抗抑郁疗效差异的相关性。方法对符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edi-tion,DSM-Ⅳ)抑郁症诊断标准的271例抑郁症患者予以单一新型抗抑郁药(SSRIs或SNRIs)常规剂量治疗至少6周,以治疗前后17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)总分减分率作为评估疗效的指标。采用TaqMan探针法检测CRHR1基因上4个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)的基因型,比较有效组(HAMD-17减分率≥50%)和无效组(HAMD-17减分率<50%)之间4个位点基因型及多位点组成单倍型的不同。结果治疗4周末:CRHR1基因rs17689966位点A等位基因及AA基因型携带者在治疗无效组的频率均显著高于有效组(88.0%vs.77.0%,P=0.004;75.8%vs.59.0%,P=0.004)。有3种单倍型在有效组和无效组之间的分布差异有统计学意义,分别是T-A/T-G(rs242924-rs17689966:86.6%vs.74.7%,P=0.002;8.1%vs.15.5%,P=0.018),G-T-G(rs4458044-rs rs242924-rs17689966:8.2%vs.15.5%,P=0.019)。治疗6周末:CRHR1基因4个SNPs的基因型、等位基因频率及单倍型分析在不同疗效患者组间分布差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论CRHR1基因多态性可能与SSRIs、SNRIs类药物的早期疗效相关。

多巴胺再摄取抑制剂对小鼠和人精子运动的影响研究

目的探究多巴胺再摄取抑制后对小鼠和人精子运动的影响及其作用机制。方法精子经多巴胺再摄取抑制剂GBR 12909和GBR 12935处理后,应用计算机辅助精液分析系统(Computer-Assisted Semen Analysis,CASA)评估精子活力;伊红-苯胺黑染色检测精子存活率;通过荧光探针分别检测细胞内pH(Intracellular pH,pHi)、细胞内钙离子(Intracellular Calcium,[Ca^(2+)]_i)水平变化;蛋白质免疫印迹检测蛋白磷酸化水平变化;考马斯亮蓝G250染色检测顶体反应变化。结果GBR 12909和GBR 12935可在不影响精子存活率的情况下显著抑制小鼠和人精子运动,使精子细胞[Ca^(2+)]i降低,pHi升高,糖原合酶激酶3α(Glycogen Synthase Kinase 3 Alpha,GSK3α)磷酸化及蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA)底物磷酸化水平下降。其中GBR 12909可促进精子获能相关的蛋白酪氨酸磷酸化,GBR 12935未观察到该现象;二者均不影响小鼠精子获能后经A23187诱导的顶体反应发生率。结论多巴胺再摄取抑制剂GBR 12909和GBR 12935可降低精子[Ca^(2+)]_i,提高pH_i,并可能通过下调GSK3α磷酸化及PKA底物磷酸化水平降低精子运动能力。

1例多巴胺失调综合征伴5-羟色胺综合征患者的护理

多巴胺失调综合征（DDS）是一种医源性运动行为障碍疾病,为享乐主义体内平衡失调综合征,与过量使用多巴胺替代治疗有关,主要表现为药物成瘾行为、刻板行为及冲动控制障碍。5-羟色胺综合征是指神经系统5-羟色胺功能亢进所引起的一组症状和体征,多发生于A型单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂合用时,国外也有司来吉兰（B型单胺氧化酶抑制剂）与5-羟色胺再摄取抑制剂合用时引起5-羟色胺综合征的报道。