多巴胺D4受体基因和5-HT2C受体基因与海洛因依赖

目的 探讨多巴胺D4受体基因外显子IIIVNTR多态性和 5 HT2C受体基因cys2 3/ser2 3多态性与海洛因依赖的关联。方法 采用聚合酶链式反应 (PCR)技术 ,对 10 2例海洛因依赖者和 6 4例正常对照者的多巴胺D4受体基因外显子IIIVNTR多态性进行检测 ,同时采用PCR结合限制性片段长度多态性 (RFLP)分析技术 ,检测 5 HT2C受体基因cys2 3/ser2 3多态性分布。结果 海洛因依赖组多巴胺D4受体基因外显子IIIVNTR多态性的基因型和等位基因型的频率与对照组无显著差异 ,5 HT2C受体基因的ser2 3等位基因频率仅为 0 .9%。结论 未发现海洛因依赖与多巴胺D4受体基因外显子IIIVNTR多态性相关联 ,在中国汉族人未发现 5 HT2C受体基因cys2 3/ser2

多巴胺D2受体和5-HT1B受体在RLS大鼠模型PAG中的共定位

目的探索多巴胺D2受体与5HT1B受体是否共同参与不安腿综合征(RLS)的调控.方法建立RLS大鼠模型,取脑组织对中脑导水管周围灰质(PAG)部位进行切片,用免疫荧光双染检测多巴胺D2受体、5-HT1B受体.结果荧光染色显示多巴胺D2受体、5-HT1B受体共存于PAG同一细胞上.结论 PAG共同表达多巴胺D2受体与5HT1B受体,两种受体可能共同参与了RLS的调控.

5-羟色胺转运体抑制/多巴胺D2受体拮抗双重活性化合物的合成

目的设计、合成具有5-羟色胺转运体(SERT)抑制/多巴胺D2受体(DR2)拮抗双重活性的新化合物。方法采用分子杂合设计策略,设计、合成一系列苯并二氧戊/苯基哌嗪衍生物,采用体外放射性配体竞争结合实验测定其对SERT和DR2亲和力。结果化合物7e双重活性特征最为显著,对SERT亲和力为(4.2±1.7)nmol·L^(-1),DR2亲和力为(2.7±1.2)nmol·L^(-1)。结论分子对接模拟提示,化合物7e双重亲和力的结构基础在于苯并二氧戊环、苯基哌嗪构建单元与SERT和DR2氨基酸残基间存在潜在的相互作用。

精神分裂症与多巴胺D4基因和5-羟色胺2A受体基因的关联分析

目的探讨湖南地区汉族人群多巴胺D4受体（DRD4）基因和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体基因与精神分裂症遗传易感性的关系及其相互作用对精神分裂症的影响。方法81例精神分裂症患者单一用氯氮平治疗6—8周，利用阳性与阴性症状量表（PANSS）评定氯氮平的疗效，并根据量表的减分率将患者分为有效和无效两组。采用聚合酶链式反应（PCR）及限制性片段长度多态性（RFLP）技术检测患者组和对照组DRIM基因48bp可变串联重复（VNTR）多态性及5-HT2A受体基因T102C多态性的基因型及等位基因的频率。结果有效组患者DRIM＊3／5基因型（DRIM＊3／5）频率（40．3％）明显高于对照组（23．9％）。DRIM＊3等位基因携带者中，精神分裂症5-HT2A受体基因的A2等位基因频率（50．0％）显著高于对照组（30．0％）；非DRD4＊5／5携带者中，精神分裂症5-HT2A受体基因的A2／A2基因型（22．0％）及A2等位基因频率（48．8％）显著高于对照组（5．0％；32．5％）。结论DRD4基因48bpVNTR多态性可能与精神分裂症的某些亚型（对氯氮平有效者）遗传易感性相关。DRD4基因和5-HT2A受体基因可能存在交互作用，DRD4＊非5／5基因型及携带DRIM＊3等位基因者可能影响5-HT2A受体基因A2等位基因及A2／A2基因型与精神分裂症关系。

多巴胺D_2受体激动剂和拮抗剂对缺血后海马CA1区神经元凋亡的影响

目的 :研究多巴胺D2 受体激动剂和拮抗剂对沙土鼠前脑缺血再灌注损伤海马CA1区神经元凋亡的影响。方法 :采用沙土鼠双侧颈总动脉阻断 5min缺血再灌注模型。 2 4只沙土鼠随机分为假手术组 (Sham )、缺血组 (I -R)、D2 受体激动剂组 (I -PER)及D2 受体拮抗剂组 (I -SPI)。于再灌注第 7d行开阔法行为学检查、组织病理学检查及TUNEL法检测海马CA1区凋亡锥体细胞数。结果 :5min前脑缺血再灌注 7d可引起沙土鼠海马CA1区约 95 %的锥体细胞凋亡。行为学结果显示I -R组鼠探索活动较Sham组明显活跃 (P <0 0 1) ) ,I -PER组鼠的探索活动较I -R组明显减弱 (P <0 0 1)。组织病理学结果显示I -PER组海马CA1区存活锥体细胞计数明显多于I -R组 (P <0 0 1)。TUNEL法检测发现 ,与Sham组相比 ,其余 3组海马CA1区凋亡细胞数均增多 (P <0 0 5 )。I -PER组海马CA1区凋亡细胞数显著低于I-R组 (P <0 0 5 )。结论 :D2 受体激动剂可显著抑制沙土鼠前脑缺血再灌注损伤海马CA1区神经元凋亡 ,提高存活细胞数 ,改善行为学障碍。

四种多巴胺D_2受体拮抗剂剂量对其受体占据率的影响

抑制多巴胺Ｄ２受体功能的抗精神病药ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ有较好的临床效果，但大剂量应用易产生锥体外系副作用，因此必须有效控制用药剂量。当脑多巴胺Ｄ２受体被拮抗剂占据５０％～６０％时产生疗效〔１〕；当占据≥８０％时，则产生锥体外系副作用〔２〕。不同的...

5-HT_(2A)/D_(2)受体平衡拮抗剂NH809抗精神分裂症作用的初步研究

目的:考察5-HT_(2A)/D_(2)受体平衡拮抗剂NH809体内抗精神分裂症药理学作用。方法:采用地卓西平马来酸盐(0.3 mg·kg^(-1),ip)诱发小鼠高活动模型、阿扑吗啡(1 mg·kg^(-1),sc)诱导小鼠攀爬模型及大鼠条件回避反应(conditioned avoidance response,CAR)实验,评估NH809体内抗精神分裂症的作用,并与阳性药利培酮进行比较。结果:在地卓西平马来酸盐诱发小鼠高活动模型、阿扑吗啡诱导小鼠攀爬行为及大鼠条件回避反应体内动物模型上,NH809具有剂量相关的抑制作用,其ED_(50)分别为0.04、0.05和0.24 mg·kg^(-1);利培酮在这三个模型上的ED_(50)分别为0.06、0.68和0.60 mg·kg^(-1)。结论:NH809对多个精神分裂症动物模型具有显著的药理学作用,且体内活性优于利培酮。

多巴胺D_2受体配体的合成及^(99m)Tc标记(Ⅰ)——悬挂式设计

以多巴胺D2 受体配体Cl ABZM为前体 ,合成了末端带有巯基的单齿化合物 ,光谱数据与结构相符 .用配体交换法与 3 硫杂 1,5 戊二硫醇共同配位合成了“3+ 1”型混配螯合物 ,对影响标记率的诸多因素如 pH值、温度、配体用量及反应时间等进行了优化 ,得到最佳标记条件 ,标记率大于 85%

SPD对多巴胺D3受体（D3R）和腺苷受体（A2aR）的作用关系

目的：近年来已有证据表明了DAD3受体（D3R）与腺苷受体（A2aR）参与帕金森氏症、精神分裂症和毒品成瘾性的病理过程。本实验室长期研究左旋千金藤啶碱（SPD）为代表的四氢原小檗碱同类物（THPBs）的D1激动-D2阻滞双重作用，新近又发现SPD对D3R有较强的亲和力。本文的目的是探索D3R和A2aR在不同的功能水平上是否存在着拈抗或激动的受体间相互作用，同时研究SPD对这两种受体的作用关系。方法和结果：神经嗜铬细胞瘤PC12细胞株（称为非克隆细胞株）能稳定表达内源性A2aR，通过将体外构建含D，R基因的质粒转入PC12细胞株，

多巴胺受体与5-羟色胺2A受体基因多态性与迟发性运动障碍的关联

目的:观察分析多巴胺D2受体基因TaqIA多态性、多巴胺D3受体基因Ser9Gly功能多态性、5-羟色胺2A受体基因A-1438G、T102C多态性与精神分裂症伴发迟发性运动障碍的相关性。方法:于2000-10/2001-11选择江苏省扬州五台山医院长期住院的符合CCMD-2-R精神分裂症的诊断标准的籍贯江苏省的男性精神分裂症患者94例为观察对象。患者住院时间至少8年以上。在住院期间一直服用第一代抗精神病药物。并使用异常不自主运动量表评定精神分裂症患者有无迟发性运动障碍,异常不自主运动量表总分≥3分(躯体有一处≥3分,躯体有两处或多处等于2分)即可诊断为迟发性运动障碍;量表评定先后于半年内进行3次,3次异常不自主运动量表评分均大于3分者为迟发性运动障碍患者。其中迟发性运动障碍者42例,非迟发性运动障碍者52例。常规氯仿-饱和酚白细胞提取法提取DNA,引导引物和折返引物的合成、PCR的反应条件及扩增产物经MspI限制性内切酶消化方法参考文献进行。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法分析两组多巴胺D2受体基因TaqIA多态性、多巴胺D3受体功能基因Ser9Gly多态性、5-羟色胺2A受体基因A-1438G、T102C多态性位点的等位基因频率和基因型分布。结果:94例患者的各项指标均测得,全部进入结果分析。①两组患者的多巴胺D2受体基因TaqIA多态性位点的等位基因频率和基因型分布差异无显著性意义犤(χ2=0.19,P>0.05);(χ2=0.51,P>0.05)犦。②两组患者多巴胺D3受体基因Ser9Gly多态性基因型和等位基因频率的分布差异无显著性意义犤(χ2=4.98,P=0.08);(χ2=0.84,P>0.05)犦。③5-羟色胺2A受体基因T102C多态性位点与A-1438G为完全连锁不平衡,迟发性运动障碍组与非迟发性运动障碍组的基因型总体分布的差异无显著性意义(χ2=4.37,P>0.05),等位基因频率分布的差异有显著性意义犤(等位基因A54/64.3,50/49.1),(等位基因G30/35.7,52/50.9),χ2=4.36,P<0.05犦。结论:在中国汉族男性精神分裂症患者中多巴胺D2受体基因的TaqIA多态性、多巴胺D3受体功能基因的Ser9Gly多态性可能不是影响迟发性运动障碍发生的主要危险因素。5-羟色胺2A受体基因的T102C、A-1438G多态性可能与男性精神分裂症患者的迟发性运动障碍相关联。

THPBs同类物对多巴胺D1、D2、D3受体的作用特性

目的：左旋千金藤啶碱（1-SPD）是四氢原小檗碱同类物（THPBs）的先导化合物，本课题组已证明其具有D1受体激动和D2受体阻滞的双重作用，并积极倡导D1激动-D2阻滞双重作用与精神分裂症病因相匹配治疗的设想。新近又发现SPD对D3受体有较强的亲和力，因此本文研究SPD的更理想的结构关系。国际上新发现D3受体与精神分裂症、帕金森病和药物成瘾的发病过程均有密切关系。方法：利用体外基因表达技术，构建了表达D1受体、D2受体、D3受体的Sf9细胞和稳定表达D3受体的NG108细胞。

多巴胺受体与5-羟色胺2A受体基因多态性与迟发性运动障碍的关联分析

目的:研究多巴胺D2受体(DRD2)基因TaqI A多态性、多巴胺D3受体(DRD3)基因Ser9G ly功能多态性、5-羟色胺2A(5-HT2A)受体基因A-1438G、T102C多态性与精神分裂症伴发迟发性运动障碍(TD)的相关性。方法:使用异常不自主运动量表(AIMS)评定精神分裂症患者有无TD及TD严重程度。应用聚合酶链反应(PCR)-限制性片段长度多态性(RELP)法分析TD组和非TD组的各受体基因位点的等位基因频率和基因型分布。结果:DRD2基因TaqI A的等位基因频率(P>0.05)和基因型(P>0.05)分布在TD组(n=42)与非TD组(n=52)之间均无显著性差异,且不同基因型间的AIMS总分值差异也无显著性(P>0.05)。DRD3基因Ser9G ly的等位基因频率(P>0.05)和基因型(P=0.08)分布在TD组(n=42)与非TD组(n=52)之间均无显著性差异,且不同基因型间的AIMS总分值差异也无显著性(P>0.05)。5-HT2A受体基因T102C多态性位点与A-1438G为完全连锁不平衡,TD组(n=42)与非TD组(n=51)的基因型总体分布的差异无显著性(P>0.05),等位基因频率分布的差异有显著性(x2=4.36,υ=1,P<0.05)。结论:在中国汉族男性精神分裂症患者中DRD2基因的TaqI A多态性、DRD3功能基因的Ser9G ly多态性可能不是影响TD发生的主要危险因素。5-HT2A受体基因的T102C、A-1438G多态性可能与男性精神分裂症患者的TD相关联。

硫柳汞对早产大鼠前额叶5-HT2AR和DRD4表达的研究

目的探讨硫柳汞对早产大鼠前额叶(PFC)皮层5羟色胺受体2A(5-HT2AR)和多巴胺受体D4(DRD4)的研究。方法以人用疫苗中的常用硫柳汞含量(12.5μg/剂)为参照,分别按1、2、3、4倍剂量,根据体表面积转换法得出大鼠肌注计量为32.80μg/kg、65.60μg/kg、98.4μg/kg和131.20μg/kg,在出生第1天,分别一次性臀部注射给孕20天剖腹出生的早产大鼠,同时选注射生理盐水组作为对照,并采用Western blot技术测量出生后第49天PFC中5-HT2AR和DRD4的表达。结果 5组间5-HT2AR和DRD4的表达有显著性差异(F=27.089,P<0.01;F=91.034,P<0.01)。与生理盐水组比较,131.20μg/kg组PFC的5-HT2AR和DRD4的表达减退(q=7.824,P<0.01;q=8.311,P<0.01),余组未发现显著变化。结论 高浓度硫柳汞暴露后PFC的5-HT2AR和DRD4的表达减低,提示注意回避同时或短时间内连续接种以硫柳汞为防腐成分的疫苗。

DRD2和5-HTR2A基因多态性及其交互作用对奥氮平治疗精神分裂症疗效的影响

目的:探讨多巴胺D2受体(dopamine D2receptor,DRD2)和5-羟色胺2A受体(5-hydroxytryptamine 2A receptor,5-HTR2A)基因多态性及其交互作用与奥氮平治疗精神分裂症疗效的关系。方法:纳入147例接受单一奥氮平治疗的精神分裂症住院患者为研究对象,采用阳性与阴性症状量表(PANSS)评定药物疗效,按PANSS减分率≥50%和<50%,分为有效组和无效组。采用多重高温连接酶检测反应技术(i MLDR)检测DRD2(rs1799978、rs1800497)和5-HTR2A(rs6311、rs6313)基因多态性;采用多因素Logistic回归分析各基因型和奥氮平疗效的关联性,采用多因子降维法(MDR)分析基因-基因的交互作用。结果:有效组和无效组rs1799978、rs6313位点基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P<0.05),而两组rs1800497、rs6311位点基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义(P>0.05);rs1799978位点GA和GG型患者奥氮平疗效较野生AA型好,其比值比(OR)及95%CI分别为5.101(1.118~23.267)、6.051(2.454~14.925);rs6313位点CT和CC型患者奥氮平疗效较野生TT型好,其OR及95%CI分别为2.623(1.054~6.528)、3.412(1.180~9.869);rs1799978、rs1800497和rs6313位点间存在交互作用,其交互模型为最优基因-基因交互作用模型(P<0.05),该模型检验样本准确度为0.7273,交叉验证一致性为10/10。结论:DRD2(rs1799978)和5-HTR2A(rs6313)基因多态性可能与奥氮平治疗精神分裂症疗效相关,DRD2(rs1799978、rs1800497)和5-HTR2A(rs6313)对奥氮平疗效的影响存在交互作用。

5-羟色胺对肺动脉平滑肌细胞瞬时受体电位通道/活化T细胞核因子蛋白表达的影响

目的观察5-羟色胺(5-HT)对肺动脉平滑肌细胞瞬时2受体电位通道(TRPC)/活化T细胞核因子(NFAT)蛋白表达的影响。方法取肺动脉平滑肌细胞,分别采用不同浓度(0μmol/L、0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L、33μmol/L、100μmol/L)5-HT、不同浓度(0μmol/L、0.01μmol/L、0.1μmol/L、1μmol/L、3.3μmol/L、10μmol/L)的5-HT2A受体拮抗剂酮色林+10μmol/L5-HT和不同浓度(0μmol/L、0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L、33μmol/L、100μmol/L)的TRPC抑制剂SKF96365+10μmol/L5-HT进行处理。24h后,检测各组细胞中TRPC1、TRPC6和NFATc3的蛋白表达水平。结果与0μmol/L5-HT相比,10μmol/L、33μmol/L、100μmol/L5-HT干预后细胞中TRPC1、TRPC6、NFATc3蛋白表达水平均升高(均P<0.05)。与0μmol/L酮色林+10μmol/L5-HT比较,1μmol/L、3.3μmol/L、10μmol/L酮色林+10μmol/L5-HT干预后细胞中TRPC6及NFATc3蛋白表达水平均降低(均P<0.05)。与0μmol/LSKF96365+10μmol/L5-HT比较,10μmol/L、33μmol/L、100μmol/LSKF96365+10μmol/L5-HT干预后TRPC6、NFATc3蛋白表达水平均降低(均P<0.05)。结论10~100μmol/L的5-HT均可上调肺动脉平滑肌细胞TRPC1、TRPC6和NFATc3蛋白的表达水平,且应用一定浓度的5-HT2A受体拮抗剂酮色林或TRPC抑制剂SKF96365均可抑制5-HT对其中TRPC6和NFATc3蛋白的表达。

多巴胺D_(2/3)受体和5-HT_(1A)受体部分激动剂卡利拉嗪的药理作用和临床评价

卡利拉嗪是一种新型的、多巴胺D_(2/3)受体和5-HT_(1A)受体部分激动剂,主要用于精神分裂症以及双相Ⅰ型情感障碍相关的躁狂急性发作或混合发作的治疗。本品最常见的不良反应为锥体外系症状,如静坐不能、颤动、呕吐和失眠等。本文对其药理作用、药动学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行综述。

苯并[d]噁唑啉-2-酮-5-羧酸的合成研究

利用较价廉的3-硝基-4-羟基苯甲酸在Pd/C催化下氢化还原得3-氨基-4-羟基苯甲酸,再与氯甲酸甲酯(或氯甲酸乙酯)成环得苯并[d]噁唑啉-2-酮-5-羧酸。目标化合物经1H NMR和MS确证,总收率为81.6%。该方法工艺简单,条件温和,收率较高,便于工业合成。

睡眠剥夺对大鼠不同脑区5-羟色胺1A受体和多巴胺D2受体基因表达的影响

目的通过检测不同睡眠剥夺程度模型大鼠海马、下丘脑、纹状体三个脑区5-HT受体1A（（5-HT_1A））和DA受体D2（D：R）基因表达改变情况，分析睡眠剥夺对5-HT_1A和多巴胺D2受体（D2R）基因表达的影响，探讨不同神经递质通路参与睡眠调节的差异。方法10周龄雄性SD大鼠分别进行24h、48h、72hREM睡眠剥夺，不处理动物作为正常对照组。取大鼠海马、下丘脑、纹状体三个部位脑组织利用RT-PCR技术检测5-HT_1A和D2R基因的表达情况，分析睡眠剥夺对这些基因表达的影响及不同脑区的差异。结果睡眠剥夺对大鼠海马和纹状体区域5-HT_1A基因表达有显著性影响（F=56．203，P〈0．01；F=77．288，P〈0．01），不同睡眠剥夺时间组均高于对照组，差异具有统计学意义（均P〈0．05）。在海马区域，剥夺72h组（0．618±0．054）高于剥夺24h和48h组（0．404±0．023，P〈0．01；0．455±0．042，P〈0．05），纹状体区，剥夺24h（0．413±0．033）、48h（0．464±0．034）和72h（0．610±0．040）组动物的差异有统计学意义（均P〈0．05）；睡眠剥夺对大鼠海马和纹状体区域D2R基因表达有显著性影响（F=74．708，P〈0．01；F=80．687，P〈0．01），不同睡眠剥夺时间组大鼠在海马（24h：0．386±0．027，48h：0．318±0．014，72h：0．250±0．010）和纹状体（24h：0．396±0．013，48h：0．349±0．017，72h：0．260±0．013）区域的表达量均低于对照组，差异具有统计学意义（均P〈0．05）。睡眠剥夺各组动物两个基因在海马和纹状体两个基因的表达呈负相关（均P〈0．05）。结论睡眠剥夺大鼠在海马和下丘脑5-HT_1A基因表达增高，D2R基因表达下降，两者基因表达呈负相关。

DRD2、HTR2A和HTR2C基因在氯氮平诱导代谢综合征发生中的作用

目的探讨多巴胺D2受体(DRD2)、5-羟色胺2A受体(HTR2A)及5-羟色胺2C受体(HTR2C)基因在氯氮平诱导代谢综合征(MS)发生过程中的作用。方法根据美国国家胆固醇教育项目成人治疗组第三次指南(NCEP-ATPⅢ)的诊断标准,将199例长期服用氯氮平的精神分裂症患者分为MS组和非MS组,选取DRD2、HTR2A及HTR2C功能单核苷酸多态性(SNP)位点rs1800497、rs6311和rs1414334,采用SNaPshot SNP基因分型技术对所有患者进行检验,并测定患者空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)等生化指标。结果两组体质量指数、腰围、FPG、TG、HDL、收缩压及舒张压比较差异均有统计学意义(P<0.05)。两组SNP位点基因型及等位基因频率分布的差异无统计学差异(P>0.05)。rs1800497不同基因型携带者FPG比较差异有统计学意义(F=3.4,P=0.036),其中T/T基因型携带者FPG水平显著高于C/T携带者(P=0.011)。结论 DRD2基因rs1800497可能不是氯氮平诱导MS的直接作用位点,但可能通过影响DRD2表达,造成患者体内糖代谢异常,增加MS的发生风险。