靶向多巴胺D3受体PET分子探针的研究进展

多巴胺D3受体与药物成瘾、帕金森病(PD)、精神分裂症等神经精神疾病息息相关。以多巴胺D3受体为靶点的PET显像剂可以无创地显示受体密度和状态的变化,从而揭示疾病的起源与发展过程并为治疗提供依据。然而,由于多巴胺D3受体与D2受体有高度相似性,现有D3受体PET显像剂却普遍存在与D2受体选择性不强的问题,限制了D3受体在神经网络中作用机制的研究。因此开发特异性强、亲和性高、选择性高的D3受体探针对中枢神经系统疾病的诊断与治疗意义重大。本研究对^(18)F和^(11)C标记的四氢吡咯烷类、氨基四氢萘类、苯基哌嗪类PET分子探针进行综述,并讨论D3受体探针开发面对的挑战,以期为未来探针开发提供帮助。

多巴胺D3受体对安非他明诱导的条件性位置偏爱小鼠的作用

目的研究多巴胺D3受体对安非他明条件性位置偏爱小鼠的作用。方法采用条件性位置偏爱系统,观察腹腔注射安非他明前后多巴胺D3受体基因敲除小鼠(D3RKO)及具有相同遗传背景的野生型小鼠(C57BL/6)的位置偏爱效应,采用SPSS13.0统计软件包对实验数据进行两因素重复测量方差分析以及显著性检验。结果安非他明(5mg/kg)能使D3RKO小鼠产生明显的条件性位置偏爱效应,给药前、后以及同生理盐水对照组相比均有显著性差异(P<0.001),而C57BL/6小鼠没有形成明显条件性位置偏爱效应(P>0.05)。结论多巴胺D3受体基因敲除后可以使小鼠对安非他明产生明显条件性位置偏爱效应,提示多巴胺D3受体基因可能对安非他明依赖性形成具有抑制性作用。

安非他明对小鼠白细胞介素-10释放的影响及多巴胺D3受体的调控作用

目的研究安非他明(AM)对细菌脂多糖(LPS)刺激后小鼠白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)释放的影响以及多巴胺D3受体在此过程中参与的调控作用。方法实验Ⅰ:采用多巴胺D3受体基因敲除小鼠(D3RKO)以及具有相似遗传背景的野生型小鼠(C57BL/6J),腹腔注射AM(5 mg/kg)10 min后再注射LPS(150μg/kg)刺激,在LPS给药后不同时间点(0、30、60、90、120、240 min)心脏穿刺抽血进行IL-10测试,观察上述不同时间点D3RKO和C57BL/6J小鼠IL-10的分泌情况。实验Ⅱ:在实验Ⅰ所确定的小鼠IL-10分泌最高时间点,观察不同剂量AM(0、2、5、10 mg/kg)对D3RKO和C57BL/6J小鼠IL-10分泌的影响。结果实验Ⅰ:AM5 mg/kg在LPS注射后可以引起D3RKO和C57BL/6J小鼠IL-10分泌增多,其中60 min达最大值,与生理盐水对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。实验Ⅱ:C57BL/6J小鼠以AM5 mg/kg作用后IL-10增多最为显著,D3RKO小鼠以AM2 mg/kg作用后IL-10升高最为显著,与生理盐水对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05),且二者之间亦存在统计学差异。结论AM对小鼠免疫功能的抑制可能是通过增加IL-10分泌而起作用;小剂量AM即可引起D3RKO小鼠血中IL-10升高,提示多巴胺D3受体可能参与了AM对小鼠免疫功能抑制作用的调控。

多巴胺D3受体(D3R)的神经科学新进展

多巴胺(DA)是脑内一种重要的神经递质,通过不同DA受体亚型调控运动功能、认知活动和药物成瘾等生理、病理过程。多巴胺D3受体(D3R)属于D2样受体,但其功能长期不明。近年来,人们对它在神经科学中的意义有了新的认识。首先,D3R的信号通路独特,它被激活后显示细胞增殖效应,但cAMP信号传导途径不明显。其次,D3R基因敲除小鼠研究提示,正常生理状态下D3R仅表现辅助功能;在特定病理条件下,D3R显示出重要的“平衡缓冲作用”,在精神分裂症、帕金森病(PD)治疗中运动障碍副作用LID的发生和毒品复吸等病理过程扮演了重要角色。因此,D3R是一个重要的药物靶标。D3R拮抗剂在精神分裂症治疗中显示了临床前景,D3R激动剂则对PD治疗和毒品复吸防治展示了应用价值。

多巴胺D3受体基因Ser9Gly多态性与抑郁症的相关研究

目的 探讨多巴胺D3受体基因（D3R基因）Ser9Gly多态性在抑郁症发病机制中的作用.方法 选取50例抑郁症患者作为抑郁症组,另外选取30例健康体检者作为对照组.采集全血标本,提取模板DNA,特定引物扩增D3R基因片断,用限制性内切酶Mls Ⅰ（Bal Ⅰ）进行酶切,鉴定基因型.所有结果数据均采用SigmaStat统计分析软件包进行统计分析.结果 抑郁症组与对照组之间D3R基因Ser9Gly多态性位点等位基因频率、基因型分布之间差异无统计学意义（P〉0.05）.抑郁症患者D3R基因Ser9Gly多态性基因型分布频率为：Ser/Ser 40%,Ser/Gly 46%,Gly/Gly 14%.D3R基因Ser9Gly多态性位点基因型分布的两两比较显示：Ser/Ser与Ser/Gly、Ser/Ser与Gly/Gly、Ser/Gly与Gly/Gly之间的差异均无统计学意义（P〉0.05）.结论 抑郁症患者的D3R基因Ser9Gly多态性与抑郁症的发病无相关性.

多巴胺D3受体在围绝经期抑郁症发病中的作用

目的探究多巴胺D3受体在围绝经期抑郁症发病中的作用。方法基于前期围绝经期抑郁动物模型,采用RT-PCR方法,研究围绝经期抑郁小鼠伏隔核D3受体mRNA的变化;进一步,采用D3受体敲除(D3 receptor knockout,D3RKO)小鼠与相同遗传背景的野生型(wildtype,WT)小鼠,分别构建青年组与围绝经期小鼠,采用强迫游泳、悬尾实验检测小鼠抑郁样行为。结果伏隔核D3受体mRNA在围绝经期明显下降(P<0.05);慢性束缚应激会诱导青年期小鼠D3受体mRNA下降(P<0.05);慢性束缚应激会诱导围绝经期小鼠D3受体进一步下降(P<0.05)。围绝经期D3RKO小鼠相对于围绝经期WT小鼠,在强迫游泳实验中不动时间明显延长(P<0.05);围绝经期D3RKO小鼠相对于青年D3RKO小鼠,在强迫游泳、悬尾实验中不动时间明显延长(P<0.05);围绝经期不会明显改变WT小鼠不动时间(P>0.05)。结论伏隔核多巴胺D3受体在围绝经期明显下降;D3受体的大幅度下降或缺失可能参与围绝经期抑郁症的发病。

多巴胺D3受体选择性配体研究进展

多巴胺D3受体(D3R)主要集中分布在与认知、情感、行为动机密切相关的中脑边缘,预示了以D3R为靶标治疗帕金森病、精神分裂症、药物成瘾等中枢疾病具有潜在的价值。为进一步揭示D3R与中枢病变的联系,高选择性D3R配体的优化成为研究热点,本文综述了以D3R为靶标治疗中枢疾病的潜在价值及D3R选择性配体的构效关系研究进展。

多巴胺D3受体基因Ser-9-Gly多态性精神分裂症的关联研究

为探讨精神分裂症与多巴胺 D3受体基因 ( dopamine D3receptor gene,DRD3) Ser-9-Gly多态性是否关联。应用PCR-RFLP方法检测了广州地区汉族人群中 1 2 3例家族史阴性、1 1 3例家族史阳性精神分裂症患者、1 6 8例家族史阴性患者父母和 4 7例正常老年人中多巴胺 D3受体基因 Ser-9-Gly多态性 ,并对多巴胺 D3受体基因各等位基因及基因型与精神分裂症进行了相关分析 ,DRD3与精神分裂症、患者性别及家族史均无关联 ( P>0 .0 5 )。提示广州地区汉族人群中DRD3基因 Ser-9-Gly多态性与精神分裂症没有关联。

多巴胺D3受体基因功能多态性与精神分裂症

目的 :多巴胺D3受体 (DRD3)基因可能是精神分裂症重要的候选功能基因。从多巴胺受体基因上寻找导致精神分裂症的功能多态性并进行关联分析 (候选基因法 )是目前最好的策略之一。

多巴胺D3受体对精神分裂症患者认知功能的影响

认知功能障碍是精神分裂症患者核心症状之一,对患者的生活质量和日常功能有重要影响。研究发现多巴胺D3受体(DRD3)主要与注意、记忆及执行功能等认知功能相关。本文从DRD3与精神分裂症认知功能的相关性及其具体机制以及相关治疗进展进行综述,为改善精神分裂症患者相关认知功能障碍提供依据。

SPD对多巴胺D3受体（D3R）和腺苷受体（A2aR）的作用关系

目的：近年来已有证据表明了DAD3受体（D3R）与腺苷受体（A2aR）参与帕金森氏症、精神分裂症和毒品成瘾性的病理过程。本实验室长期研究左旋千金藤啶碱（SPD）为代表的四氢原小檗碱同类物（THPBs）的D1激动-D2阻滞双重作用，新近又发现SPD对D3R有较强的亲和力。本文的目的是探索D3R和A2aR在不同的功能水平上是否存在着拈抗或激动的受体间相互作用，同时研究SPD对这两种受体的作用关系。方法和结果：神经嗜铬细胞瘤PC12细胞株（称为非克隆细胞株）能稳定表达内源性A2aR，通过将体外构建含D，R基因的质粒转入PC12细胞株，

精神分裂症与多巴胺D3受体基因纯合型之间不存在关联

精神分裂症是一种严重的精神疾病,在人群中的患病率约为1％。大量的家系,双生子和寄养子研究表明遗传因素对精神分裂症的发病起了重要作用,但确切的遗传因子至今末知。多巴胺受体和大脑边缘系统对精神分裂症发病有重要影响。因为诸如苯丙胺类的多巴胺活化药物可加重分裂症症状,而多巴胺受体拮抗剂则可以对精神分裂症产生药效。现已发现5种多巴胺受体基因(D1—5)和一些D5假基因。

双生子多巴胺D3受体基因多态性对儿童体成分的影响

均衡的体成分构成对维持机体的健康状态具有重要作用,体成分受遗传与环境因素的共同影响。多巴胺参与摄食、运动及认知等活动的调节,多巴胺D3受体(DRD3)对多巴胺神经通路起关键调节作用,进而对摄食功能发挥作用,从而可能对体成分产生影响。为了解遗传与环境因素对双生子儿童体成分的影响,并探讨DRD3基因单核苷酸多态性(SNP)与体成分的相关性,对160对4-12岁双生子肱三头肌皮褶厚度(d_(1))、肩胛下皮褶厚度(d_(2))、髂前上棘位皮褶厚度(d_(3))和体质量(m)进行了测量,计算d_(4)(d_(1)+d_(2))、d_(5)(d_(2)/d_(1)),体脂率(P_(f))、瘦体质量(m_(l));从口腔拭子中提取全基因组DNA;通过Amp FISTR Sino filerPlus试剂盒分析确定卵型;采用SNaPshot技术对DRD3基因4个SNP位点进行检测;使用Mx软件估算各指标遗传度;运用广义估计方程模型分析各指标与DRD3基因SNP的相关性。校正年龄效应后,除个别指标(d_(3),m_(l))外,男女生指标遗传度(h)学龄前期总体偏低,且某些指标(d_(2),d_(4),P_(f),m_(l))的遗传度存在一定的性别差异。d_(2)分别与rs324029、rs226082存在相关(P<0.05);d_(3)分别与rs2134655、rs226082存在相关(P<0.05);d_(5)分别与rs2134655、rs167771存在相关(P<0.05);P_(f)分别与rs226082、rs167771存在相关(P<0.05);m_(l)分别与rs2134655、rs226082、rs167771存在相关(P<0.05)。本研究结果表明,遗传和环境因素对儿童体成分发育均有影响,但遗传效应可能存在一定的发育阶段和性别差异;DRD3基因SNPs与儿童的体成分可能存在一定的相关性。

多巴胺D3受体拮抗剂YQA14对甲基苯丙胺所致小鼠社交识别和新奇物体识别能力损伤的影响

目的研究高选择性多巴胺D3受体阻断剂YQA14对甲基苯丙胺(methamphetamine)造成的小鼠社交识别和新奇物体识别能力损伤的影响。方法 1.将C57BL/6J雄性小鼠分为模型组、YQA14(12.5和25 mg/kg)治疗组,先对未经药物处理的小鼠进行社交识别和新奇物体识别基础能力测试,其后甲基苯丙胺腹腔注射(ip),每日1次,连续给药10 d后,各组分别单次给予溶剂或不同剂量YQA14(12.5和25 mg/kg,ip),末次给药后观察甲基苯丙胺对小鼠认知功能的损伤,以及YQA14对小鼠认知功能损伤的影响。2.将C57BL/6J雄性小鼠分为模型组、YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg)治疗组,先对未经药物处理的小鼠进行社交识别和新奇物体识别基础能力测试,其后隔日给予1次甲基苯丙胺(ip),共4次,且每次甲基苯丙胺处理前20 min各组分别给予1次溶剂或YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg,ip),连续4个周期(8 d)后,再单次给予溶剂或不同剂量YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg,ip),末次给药后观察甲基苯丙胺对小鼠认知功能的损伤,以及YQA14对认知功能损伤的影响。结果 1.与造模前相比,连续给予甲基苯丙胺10 d后,模型组小鼠社交识别指标(T1-T2)和新奇物体识别指数(RI)显著降低(P<0.05);与模型组相比,12.5和25 mg/kg YQA14治疗组小鼠T1-T2和RI值均无显著差异(P>0.05),与造模前相比均显著降低(P<0.05)。2.与造模前相比,隔日给予甲基苯丙胺及YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg)4个周期(8 d)后,模型组小鼠T1-T2显著降低(P<0.05),RI值无显著差异(P>0.05);与模型组相比,6.25、12.5和25 mg/kg YQA14治疗组小鼠T1-T2和RI值均无显著性差异(P>0.05),与造模前相比T1-T2值明显降低(P<0.05),RI值无显著差异(P>0.05)。结论甲基苯丙胺能显著损伤小鼠社交识别和新奇物体识别能力,但YQA14不能减轻损伤,提示甲基苯丙胺造成的社交识别和新奇物体识别能力损伤可能不是通过多巴胺D3受体介导的。

精神分裂症与多巴胺D3受体基因多态性的关联分析:家族史有无影响?

在精神分裂症的病因中间,遗传因素有重要地位。近年来对该病易患基因的连锁分析已作过一些探讨,但至今尚无明确结论。由于精神分裂症有可能受多基因控制,因而关联分析对病因研究是很有效的一种方法。英国Cordiff和法国Rouffach的两个研究小组曾分别报道精神分裂症与多巴胺D3受体基因(D3RG)的关联。

多巴胺D3受体基因Ser-9-Gly多态性与阿尔茨海默病的关联研究

目的观察多巴胺Ｄ３受体基因(ｄｏｐａｍｉｎｅＤ３ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ,ＤＲＤ３)Ｓｅｒ－９－Ｇｌｙ多态性在广州地区汉族老年人中的分布,探讨其与晚发阿尔茨海默病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ,ＡＤ)的相关性。方法以１０７例晚发ＡＤ患者和１４６名健康老年人为对象进行病例－对照研究。用聚合酶链反应－限制性片段长度多态性方法分析ＤＲＤ３基固Ｓｅｒ－９－Ｇｌｙ多态性。结果晚发ＡＤ患者和正常老年人中ＤＲＤ３等位基因１的频率均为７７%,等位基因２的频率均为２３%;ＡＤ患者与正常对照组１/１纯合体分别为５９%和５８%,２/２纯合体均为５%;晚发ＡＤ患者和健康老年人之间ＤＲＤ３等位基因和基因型分布差异无显著性(Ｐ＞０．０５);ＤＲＤ３基因Ｓｅｒ－９－Ｇｌｙ多态性与晚发ＡＤ无关联。结论广州地区汉族人群中ＤＲＤ３基因Ｓｅｒ－９－Ｇｌｙ多态性与晚发ＡＤ不具有关联。

多巴胺D3受体基因多态性与精神分裂症相关研究

本文综述了多巴胺 D3受体 ( DRD3)基因多态性与精神分裂症病因学、症状学、治疗学及诊断学方面的相关研究。

靶向多巴胺D3受体治疗精神分裂症的研究

精神分裂症的发生与脑内多巴胺功能失调有关。近年来多巴胺D3受体在精神分裂症中的作用引起临床广泛关注,临床前和临床研究显示,一些多巴胺选择性D3受体拮抗剂和部分激动剂对精神分裂症阴性症状和认知障碍具有明显的治疗效果。与多巴胺D2受体相比,多巴胺D3受体在脑内分布相对局限,靶向D3受体的药物在应用时较少引起如锥体外系反应等副作用。因此,D3受体有望成为治疗神经精神疾病新的靶点,这也预示着将来这些复杂的精神疾病可能会得到更有效的治疗。本文对多巴胺D3受体进行概述,以及精神分裂症多巴胺假说背景下D3受体功能失调的机制做一综述,以期为临床治疗提供参考。

多巴胺D3受体激动剂和拮抗剂减弱甲基苯丙胺诱导的行为敏化

目的通过研究多巴胺D3受体(dopamine D3 receptor,D3R)激动剂ML417和拮抗剂GSK598809对甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)诱导的小鼠行为敏化的影响,探讨D3R在METH成瘾中的调控作用。方法以D3R基因敲除(D3R-/-)小鼠以及具有相同遗传背景的野生型(WT)小鼠为研究对象,采用行为敏化模型,观测D3R激动剂ML417和拮抗剂GSK598809对METH诱导的行为敏化的影响。结果D3R激动剂ML417(1 mg/kg,ip)和拮抗剂GSK598809(5 mg/kg、10 mg/kg,ip)均可减弱METH(2 mg/kg,ip)诱导的WT小鼠行为敏化(P<0.05),但在对照组D3R-/-小鼠中并无此作用。结论D3R激动剂ML417和拮抗剂GSK598809均可通过单一激动或拮抗D3R的方式,减弱METH诱导的WT小鼠行为敏化,D3R可能成为治疗METH成瘾的一个靶点。