多巴胺D_(3)受体选择性配体研究进展

近年来多巴胺D3受体(DRD_(3))在神经系统疾病的治疗过程中受到大量关注,包括帕金森、精神分裂、药物依赖等。本文综述2015年至今多巴胺D3受体选择性配体的研究进展,并以分子动力学原理为基础,利用Discovery Studio 4.5软件评价了这些配体的选择性,建立了基于分子共同特征的药效团模型,从类药分子库中筛选出对设计新型配体具有先导化合物意义的小分子化合物,以期对D3受体选择性配体的研究提供参考。

多巴胺D3受体选择性配体研究进展

多巴胺D3受体(D3R)主要集中分布在与认知、情感、行为动机密切相关的中脑边缘,预示了以D3R为靶标治疗帕金森病、精神分裂症、药物成瘾等中枢疾病具有潜在的价值。为进一步揭示D3R与中枢病变的联系,高选择性D3R配体的优化成为研究热点,本文综述了以D3R为靶标治疗中枢疾病的潜在价值及D3R选择性配体的构效关系研究进展。

高选择性多巴胺D3受体拮抗剂的筛选及药效学研究

多巴胺（DA）作为中枢神经系统主要的神经递质，通过调节分布于不同脑区的多种DA受体亚型参与了运动调节、情感认知、药物成瘾以及神经内分泌调节等诸多生命活动。在所有的DA受体亚型中，D3受体（D3R）与DA的结合能力是最强的，而且主要分布在与药物成瘾密切相关的中脑边缘系统“奖赏通路”，为进一步揭示D3R与中枢病变的联系，高选择性D3R配体的优化成为研究热点。

多巴胺D_3受体选择性激动剂PD128907的合成

目的合成多巴胺D3受体选择性激动剂PD128907。方法以对甲氧基苯酚为起始原料,经加成、酸解、环合、成肟、酯化、Neber重排、酰胺化、还原、环合、还原、烷基化以及脱甲基等12步反应制备了PD128907反式消旋体。结果以总收率4.75%合成了多巴胺D3受体选择性激动剂PD128907反式消旋体,结构经核磁氢谱(1H NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)确证。结论对PD128907的合成进行了探讨,该法原料价廉易得,反应条件温和,收率较高。

多巴胺D_3受体选择性配体治疗药物依赖的新进展

药物依赖是一种以复吸为特征的慢性脑病,迄今为止尚缺乏有效的防复吸药物。随着药物依赖及复吸神经生物学机制的研究不断深入,发现了一些潜在的药物干预靶点。靶向多巴胺D3受体(DAD3R)防复吸药物研究受到了广泛关注,DAD3R选择性分布在啮齿类动物及人脑内与药物依赖相关的中脑边缘多巴胺系统,在药物依赖发生发展过程中发挥着重要作用。本文重点介绍DAD3R在药物依赖中的作用及选择性配体治疗药物依赖研究的进展。

靶向多巴胺D3受体PET分子探针的研究进展

多巴胺D3受体与药物成瘾、帕金森病(PD)、精神分裂症等神经精神疾病息息相关。以多巴胺D3受体为靶点的PET显像剂可以无创地显示受体密度和状态的变化,从而揭示疾病的起源与发展过程并为治疗提供依据。然而,由于多巴胺D3受体与D2受体有高度相似性,现有D3受体PET显像剂却普遍存在与D2受体选择性不强的问题,限制了D3受体在神经网络中作用机制的研究。因此开发特异性强、亲和性高、选择性高的D3受体探针对中枢神经系统疾病的诊断与治疗意义重大。本研究对^(18)F和^(11)C标记的四氢吡咯烷类、氨基四氢萘类、苯基哌嗪类PET分子探针进行综述,并讨论D3受体探针开发面对的挑战,以期为未来探针开发提供帮助。

选择性D3受体拮抗剂抗精神分裂作用的研究进展

多巴胺(DA)3受体广泛影响DA的释放、DA能的效应和其它几个神经递质,已成为人们研发中枢类神经系统疾病的热点靶标。在动物模型试验中已证实,选择性D3受体拮抗剂具有诱导自发活动、改善认知障碍,并提高社交行为的抗精神分裂作用。但在体内研究中,临床几乎所有用于拮抗D3受体的抗精神分裂物药都有拮抗D2受体的作用,且无法达到对精神分裂症和认知功能障碍的最佳疗效。因此,高选择性D3拮抗剂很有希望被开发用于精神分裂症、认知障碍和药物成瘾性的治疗。

多巴胺D_3受体基因Ser9Gly多态性与阿立哌唑及利培酮治疗效应的关联研究

目的比较阿立哌唑与利培酮治疗女性首发精神分裂症患者的疗效和血浆催乳素水平变化及其与多巴胺D3受体(DRD3)基因Ser9Gly(rs6280)多态性的关联。方法选择完成8周阿立哌唑或利培酮治疗的女性首发精神分裂症患者各60例,于治疗前和治疗8周后分别评测阳性与阴性症状量表(positive and negativesymptom scale,PANSS)。采用放射免疫法检测血浆催乳素水平,DNA测序技术检测DRD3基因Ser9Gly多态性,分析DRD3基因Ser9Gly多态性与两药疗效及血浆催乳素变化的关联。结果治疗8周后,两组PANSS减分率的差异无统计学意义[(59.79±23.48)vs.(63.30±22.66),P>0.05],但利培酮组血浆催乳素的变化值高于阿立哌唑组[(26.92±9.48)vs.(-25.25±8.07),P<0.05]。利培酮组中C等位基因携带者的血浆催乳素的增加明显高于未携带者[(52.48±27.01)ng/mL vs(36.07±17.46),P<0.05];而阿立哌唑组中未见此差异[(-23.27±8.36)vs.TT(-26.05±8.11),P>0.05]。两组8周后PANSS减分率(%)与DRD3基因Ser9Gly的差异均无统计学意义:阿立哌唑组[CC+CT(57.83±19.94)vs.TT(56.84±18.46),P>0.05];利培酮组[CC+CT(53.94±21.08)vs.TT(60.38±19.37),P>0.05]。结论阿立哌唑治疗女性首发精神分裂症疗效与利培酮相当,但引起血浆催乳素水平变化的幅度较小;利培酮引起血浆催乳素水平增加可能与DRD3基因Ser9Gly多态性有关联。

多巴胺D3受体拮抗剂YQA14对甲基苯丙胺所致小鼠社交识别和新奇物体识别能力损伤的影响

目的研究高选择性多巴胺D3受体阻断剂YQA14对甲基苯丙胺(methamphetamine)造成的小鼠社交识别和新奇物体识别能力损伤的影响。方法 1.将C57BL/6J雄性小鼠分为模型组、YQA14(12.5和25 mg/kg)治疗组,先对未经药物处理的小鼠进行社交识别和新奇物体识别基础能力测试,其后甲基苯丙胺腹腔注射(ip),每日1次,连续给药10 d后,各组分别单次给予溶剂或不同剂量YQA14(12.5和25 mg/kg,ip),末次给药后观察甲基苯丙胺对小鼠认知功能的损伤,以及YQA14对小鼠认知功能损伤的影响。2.将C57BL/6J雄性小鼠分为模型组、YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg)治疗组,先对未经药物处理的小鼠进行社交识别和新奇物体识别基础能力测试,其后隔日给予1次甲基苯丙胺(ip),共4次,且每次甲基苯丙胺处理前20 min各组分别给予1次溶剂或YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg,ip),连续4个周期(8 d)后,再单次给予溶剂或不同剂量YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg,ip),末次给药后观察甲基苯丙胺对小鼠认知功能的损伤,以及YQA14对认知功能损伤的影响。结果 1.与造模前相比,连续给予甲基苯丙胺10 d后,模型组小鼠社交识别指标(T1-T2)和新奇物体识别指数(RI)显著降低(P<0.05);与模型组相比,12.5和25 mg/kg YQA14治疗组小鼠T1-T2和RI值均无显著差异(P>0.05),与造模前相比均显著降低(P<0.05)。2.与造模前相比,隔日给予甲基苯丙胺及YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg)4个周期(8 d)后,模型组小鼠T1-T2显著降低(P<0.05),RI值无显著差异(P>0.05);与模型组相比,6.25、12.5和25 mg/kg YQA14治疗组小鼠T1-T2和RI值均无显著性差异(P>0.05),与造模前相比T1-T2值明显降低(P<0.05),RI值无显著差异(P>0.05)。结论甲基苯丙胺能显著损伤小鼠社交识别和新奇物体识别能力,但YQA14不能减轻损伤,提示甲基苯丙胺造成的社交识别和新奇物体识别能力损伤可能不是通过多巴胺D3受体介导的。

D_3多巴胺受体对α肾上腺素能受体介导的促动脉平滑肌细胞增殖作用的影响

目的观察D3多巴胺受体对肾上腺素α受体介导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的影响。方法用去甲肾上腺素(NE)刺激SD大鼠的VSMC,观察在D3受体激动剂(PD128907)存在的情况下,NE促增殖作用的变化,其中细胞增殖用3H-TdR掺入量表示。结果NE通过肾上腺素α受体促进SD大鼠VSMC增殖,该作用呈现浓度依赖性关系。PD128907低浓度(10-8、10-7mol/L)对VSMC增殖无影响,但高浓度(10-6、10-5mol/L)却促进VSMC的增殖[PD128907 10-6mol/L=(4982±529)计数/min、PD128907 10-5mol/L=(5782±483)计数/min与对照=(3798±438)计数/min相比,P<0.05],此作用可被α受体阻断剂酚妥拉明阻断。低浓度的PD128907(10-7mol/L)可通过D3受体减弱NE 10-6mol/L引起的VSMC增殖[NE 10-6mol/L=(6315±245)计数/min与NE 10-6mol/L+PD128907 10-7mol/L=(4898±286)计数/min相比,P<0.05。结论D3受体对NE所致的VSMC增殖具有抑制作用,该作用可能在高血压的发生、发展中发挥作用。

多巴胺D_3受体对SHR大鼠肾脏内皮素B受体的异常调节在高血压发生中的作用

目的探讨多巴胺D3受体对肾脏内皮素B(ETB)受体表达及功能的调节与高血压(EH)发生的关系。方法分别以D3多巴胺受体基因敲除(D3-/-)小鼠和肾脏近曲小管上皮细胞(RPT)株为研究对象,观察刺激D3受体后ETB受体蛋白表达和功能的变化,D3受体的蛋白表达采用免疫印迹测定,ETB受体的功能采用Na+-K+-ATP酶活性表示。结果D3-/-小鼠肾脏皮质ETB受体的蛋白表达(0·8±0·2)DU明显低于对照小鼠[(1·2±0·1)DU,P<0·05,n=5];D3受体兴奋剂PD128907(10-7mol/L·24h)刺激D3受体可增加Wistar-Kyoto(WKY)大鼠RPT细胞ETB受体的表达,却抑制自发性高血压(SHR)大鼠ETB受体的表达[WKY(对照1·0±0·1比PD1289071·5±0·1)DU;SHR(对照1·0±0·1比PD1289070·7±0·2)DU;n=9,P<0·05]。用ETB受体激动剂BQ3020(10-8mol/L·15min)刺激ETB受体可明显降低WKY大鼠RPT细胞的Na+-K+-ATP酶的活性,但在SHR的RPT细胞,这种抑制作用却丧失;基础状态下SHR的Na+-K+-ATP酶活性明显高于WKY大鼠。预先刺激D3受体均可使ETB受体对Na+-K+-ATP酶活性的抑制作用进一步加强,但这种作用在WKY的RPT细胞明显强于SHR的RPT细胞(下降幅度SHR9·1%比WKY16·9%)。结论D3受体通过对ETB受体蛋白表达的调节作用,从而调控ETB受体的功能,D3/ETB受体之间的异常调节参与了EH发生的发病机制。

151个精神分裂症家系中多巴胺D_3受体基因Ser9 Gly多态的传递不平衡研究

目的 :探讨多巴胺D3 受体基因 (DRD3)第一外显子Ser9Gly多态性与精神分裂症的关系。 方法 :采集15 1个家系 ,每家有 2名或 2名以上符合ICD 10精神分裂症诊断标准的患病同胞父母存活且父母中至多只有一方有精神分裂症患病史。对DRD3基因的Ser9Gly多态性进行检测。结果 :(1)总体而言 ,DRD3基因的Ser9Gly等位基因频度和基因型频度在父母组、非患病同胞组和患病同胞组之间差异无显著性 ,在精神分裂症不同亚型之间基因型频度和等位基因频度的分布差异也没有统计学意义。 (2 )传递不平衡检验 (TDT)发现在患病同胞中存在传递不平衡 (χ2 =7.76 ,P =0 .0 0 5 3 ,OR =1.70 ,95 %置信区间为 1.15～ 2 .5 2 )。 (3)基因型与临床特征的相关分析显示 ,具有Ser9等位基因的患病同胞较多地出现阴性症状。结论 :DRD3基因的Ser9Gly多态与家族性精神分裂症相关联。

多巴胺D3受体对安非他明诱导的条件性位置偏爱小鼠的作用

目的研究多巴胺D3受体对安非他明条件性位置偏爱小鼠的作用。方法采用条件性位置偏爱系统,观察腹腔注射安非他明前后多巴胺D3受体基因敲除小鼠(D3RKO)及具有相同遗传背景的野生型小鼠(C57BL/6)的位置偏爱效应,采用SPSS13.0统计软件包对实验数据进行两因素重复测量方差分析以及显著性检验。结果安非他明(5mg/kg)能使D3RKO小鼠产生明显的条件性位置偏爱效应,给药前、后以及同生理盐水对照组相比均有显著性差异(P<0.001),而C57BL/6小鼠没有形成明显条件性位置偏爱效应(P>0.05)。结论多巴胺D3受体基因敲除后可以使小鼠对安非他明产生明显条件性位置偏爱效应,提示多巴胺D3受体基因可能对安非他明依赖性形成具有抑制性作用。

多巴胺D_3受体激动剂对肾脏G蛋白亚基Gα_(12)、Gα_(13)与D_3受体耦联的影响

目的观察多巴胺 D_3受体激动剂对肾脏 G 蛋白亚基 Gα_(12)和 Gα_(13)与 D_3受体耦联的影响。方法以WKY(Wistar-Kyoto)大鼠与自发性高血压大鼠(SHR)及其来源的肾脏皮质膜、肾脏刷状缘膜(BBM)以及近曲小管上皮细胞株(RPT)为研究对象,利用多巴胺 D_3受体激动剂 PD128907刺激 D_3受体,运用免疫共沉淀观察PD128907对 D_3受体与 Gα_(12)、Gα_(13)的相互关联的影响,并在 WKY 与 SHR 中对比关联改变与功能差异。结果 D_3/Gα_(12)与 D_3/Gα_(13)之间在 WKY 与 SHR 中均存在共连接。PD128907刺激 D_3受体后,在 WKY 中可明显增加 D_3/Gα_(12)以及 D_3/Gα_(13)之间的连接程度;在 SHR 中却显著降低 D_3/Gα_(12)以及 D_3/Gα_(13)之间的连接。其中,D_3/Gα_(13)在 SHR 中的基础连接程度明显强于 WKY,D_3/Gα_(12)连接基础状态在 WKY 与 SHR 之间无明显差异。采用 PD128907直接灌注 WKY 和 SHR 大鼠右肾动脉,发现 PD128907可以明显增强 WKY 的尿钠排泄率(FE_(Na)),但却对 SHR 的 FE_(Na)没有影响。结论 D_3受体激动剂可明显调节 D_3/Gα_(12)以及 D_3/Gα_(13)之间的连接程度,该调节作用异常可能在高血压的发生发展中发挥一定作用。

多巴胺D_3受体基因敲除对小鼠基础痛阈的调制作用

目的研究多巴胺D3受体对小鼠基础痛阈的调制作用,为进一步探讨D3受体在痛觉调制作用中的分子机制奠定基础。方法对实验小鼠进行适应性预处理后,用甩尾仪测定D3受体基因敲除小鼠(D3-/-)及具有相同遗传背景的野生型(C57BL/6J)小鼠的基础痛阈。结果D3受体基因敲除小鼠的基础痛阈高于野生型C57BL/6J小鼠,统计学检验显示两组间有显著性差异(P<0.05)。结论多巴胺D3受体可能参与痛觉的调制过程,对脊髓伤害性反射具有紧张性下调易化效应。对进一步在分子水平探讨多巴胺对痛觉调制作用机制奠定了基础。

多巴胺D_3受体配体的研究和应用

综述有潜在治疗价值的多巴胺D3受体配体如多巴胺D3受体激动剂、部分激动剂和多巴胺D3受体拮抗剂的研究和应用近况。多巴胺D3受体与帕金森病、精神分裂症等神经性或精神性疾病及药物成瘾等有关。

安非他明对小鼠白细胞介素-10释放的影响及多巴胺D3受体的调控作用

目的研究安非他明(AM)对细菌脂多糖(LPS)刺激后小鼠白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)释放的影响以及多巴胺D3受体在此过程中参与的调控作用。方法实验Ⅰ:采用多巴胺D3受体基因敲除小鼠(D3RKO)以及具有相似遗传背景的野生型小鼠(C57BL/6J),腹腔注射AM(5 mg/kg)10 min后再注射LPS(150μg/kg)刺激,在LPS给药后不同时间点(0、30、60、90、120、240 min)心脏穿刺抽血进行IL-10测试,观察上述不同时间点D3RKO和C57BL/6J小鼠IL-10的分泌情况。实验Ⅱ:在实验Ⅰ所确定的小鼠IL-10分泌最高时间点,观察不同剂量AM(0、2、5、10 mg/kg)对D3RKO和C57BL/6J小鼠IL-10分泌的影响。结果实验Ⅰ:AM5 mg/kg在LPS注射后可以引起D3RKO和C57BL/6J小鼠IL-10分泌增多,其中60 min达最大值,与生理盐水对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。实验Ⅱ:C57BL/6J小鼠以AM5 mg/kg作用后IL-10增多最为显著,D3RKO小鼠以AM2 mg/kg作用后IL-10升高最为显著,与生理盐水对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05),且二者之间亦存在统计学差异。结论AM对小鼠免疫功能的抑制可能是通过增加IL-10分泌而起作用;小剂量AM即可引起D3RKO小鼠血中IL-10升高,提示多巴胺D3受体可能参与了AM对小鼠免疫功能抑制作用的调控。

多巴胺D3受体(D3R)的神经科学新进展

多巴胺(DA)是脑内一种重要的神经递质,通过不同DA受体亚型调控运动功能、认知活动和药物成瘾等生理、病理过程。多巴胺D3受体(D3R)属于D2样受体,但其功能长期不明。近年来,人们对它在神经科学中的意义有了新的认识。首先,D3R的信号通路独特,它被激活后显示细胞增殖效应,但cAMP信号传导途径不明显。其次,D3R基因敲除小鼠研究提示,正常生理状态下D3R仅表现辅助功能;在特定病理条件下,D3R显示出重要的“平衡缓冲作用”,在精神分裂症、帕金森病(PD)治疗中运动障碍副作用LID的发生和毒品复吸等病理过程扮演了重要角色。因此,D3R是一个重要的药物靶标。D3R拮抗剂在精神分裂症治疗中显示了临床前景,D3R激动剂则对PD治疗和毒品复吸防治展示了应用价值。

多巴胺D_3受体Ser9Gly多态性与利培酮治疗首发精神分裂症患者疗效关系

目的探讨多巴胺D3受体基因多态性与首发精神分裂症患者精神症状严重度和抗精神病药疗效是否相关。方法对201例首发精神分裂症患者进行利培酮治疗[3～5 mg/d,平均(3.2±1.3)mg/d],疗程8周。采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性技术检测多巴胺D3受体基因Ser9Gly多态性。并用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定患者治疗前和治疗第8周末的精神症状,分析基因型及其他临床指标与PANSS分值和减分率的关系。结果多巴胺D3受体基因Ser9Gly基因型在各患者组分布频率均符合H-W平衡定律(P>0.05);基因型在治疗显效和未显效组分布频率的差异无统计学意义(χ2=1.995,P=0.369);各基因型亚组临床指标的差异均无统计学意义(均P>0.05);基因型与患者治疗前PANSS总分(χ2=6.605,P=0.018)、治疗第8周末PANSS总减分率(χ2=6.471,P=0.021)和阳性症状减分率(χ2=6.239,P=0.023)均有统计学意义。结论多巴胺D3受体基因Ser9Gly功能多态性可能影响首发精神分裂症患者对利培酮的治疗效应。