^(99)Tc^(m)标记多巴胺D_(2)受体配体的合成,标记及生物分布研究

首次合成了 3种苯酰胺类D2 受体配体 :N [(2 巯基 )乙基 ] 2 ,3 二甲氧基苯甲酰胺 (MEDM BZM) ,N [(2 巯基 )乙基 ] 5 溴 2 ,3 二甲氧基苯甲酰胺 (MEBDM BZM ) ,N [(2 巯基 )乙基 ] 3 乙氧基苯甲酰胺 (MEE BZM) ,光谱数据与结构相符。用配体交换法与 3 硫杂 1,5 戊二硫醇共同配位合成了中性脂溶性的“3+ 1”型混配99Tcm 螯合物 ,标记率大于 85 %。

多巴胺D_(2)受体拮抗剂消化专科合理应用中国专家意见

胃肠动力紊乱是功能性胃肠病(FGIDs)症状产生的关键病理生理学机制之一。胃肠动力调节药物多巴胺D_(2)受体拮抗剂在FGIDs的临床处置中广泛应用,然而其在适应证、疗效、安全性等方面尚有很多困惑和争议。中华消化心身联盟邀请全国著名胃肠动力紊乱性疾病专家就相关议题结合临床实践与最新研究证据展开讨论并进行意见征集,讨论结果和对结果的诠释呈现于本文中。

偏侧帕金森病大鼠纹状体多巴胺D_(2)R功能的放射自显影

目的观察偏侧帕金森病 (PD)大鼠纹状体多巴胺D2 受体 (D2 R)的功能变化 ,评价12 5I-IBZMD2 R显像的应用价值。 方法应用 6 -羟基多巴胺 (6 -OHDA)建立部分和完全损毁的偏侧PD大鼠模型 ,静脉注射12 5I -IBZM 5 0～ 80 μCi 2h后进行脑组织放射自显影 ;高效液相色谱—电化学法 (HPLC -ECD)检测纹状体多巴胺 (DA)及其代谢产物的含量 ;免疫组化酪氨酸羟化酶 (TH)染色观察黑质及纹状体的细胞和纤维。 结果偏侧PD大鼠损毁侧纹状体12 5I-IBZM摄取增加 ,部分和完全损毁模型的损毁侧较未损毁侧纹状体 /皮层 (ST/CX)比值分别增加了2 3%和 5 4% ;纹状体DA含量分别降低了 39%和 98% ;TH染色可见损毁侧黑质和纹状体TH阳性细胞和纤维明显减少。 结论偏侧PD大鼠模型损毁侧D2 R功能上调 ,且与损毁程度相一致 ;IBZMD2

纹状体A_(2A)R/D_2DR表达及DARPP-32磷酸化在运动疲劳调控中的作用

目的通过观察跑台运动大鼠力竭前后纹状体腺苷A2A受体/多巴胺D2受体(A2AR/D2DR)表达、磷蛋白DARPP-32表达及其磷酸化,探讨A2AR/D2DR通过纹状体-苍白球通路对运动疲劳调控的可能机制,为寻求新的抗疲劳药物及手段提供理论与实验依据。方法实验选用8周龄雄性健康Wistar大鼠30只,随机分为安静对照组(CG)、力竭即刻组(EG)和力竭后恢复90 min(RG)组,每组10只,建立一次性力竭运动疲劳模型。采用免疫荧光双标技术,观察大鼠安静状态、力竭即刻及恢复90 min时纹状体A2AR和D2DR表达的变化;采用免疫荧光和免疫印迹技术,观察大鼠在安静状态、力竭即刻及恢复90 min时纹状体苍白球神经元(D2-MSNs)内DARPP-32表达及磷酸化水平的变化特征。结果大鼠跑台运动至力竭时纹状体A2AR阳性细胞个数显著增高(P<0.01),D2DR阳性细胞个数显著下降(P<0.01),且A2AR和D2DR共表达于D2-MSNs的胞膜上;恢复90 min时A2AR阳性细胞依然显著高于安静状态(P<0.05),D2DR依然低于安静状态(P<0.05);相比安静状态,力竭运动即刻Thr34-DARPP-32磷酸化增加(P<0.01),恢复90 min时表达显著下降(P<0.05),p-Thr34-DARPP-32/DARPP-32比值增加(P<0.01),恢复90 min后有所下降,但没有显著性差异。结论 A2AR和D2DR共同参与了对运动中枢疲劳的调控;大鼠力竭运动过程中,A2AR和D2DR是通过调节Thr34-DARPP-32磷酸化程度而发挥对运动疲劳的调控作用;运动至力竭时A2AR和D2DR调节作用异常,可能是运动疲劳时纹状体神经元异常兴奋的原因之一。

帕金森病猴模型纹状体多巴胺转运蛋白和多巴胺D_(2)受体显像的比较研究

目的 观察偏侧帕金森病 (PD)猴模型纹状体多巴胺转运蛋白 (DAT)和多巴胺D2 受体(D2 R)功能变化 ,探讨DAT和D2 R在PD诊断方面的临床意义。方法 利用DAT配体99mTc TRODAT 1【2 β N ,N 双 (2 硫乙基 )乙撑二胺基 ,3β (4氯苯基 )托烷】和D2 R配体1 31 I IBZM、1 31 I AIBZM【4 氨基 N (1 乙基 2 四氢吡咯基 )甲基 5 碘 2 甲氧基苯甲酰胺】、单光子发射体层摄影术 (SPECT)显像观察MPTP制备的偏侧PD猴模型纹状体的DAT和D2 R功能变化 ,并进行1 31 I IBZM【左旋 2 羟基 6 甲氧基 N (1 乙基 2 吡咯烷 )甲基苯酰胺】放射自显影观察。高效液相色谱 电化学法检测离体尾、壳核及黑质多巴胺 (DA)及其代谢产物浓度。HE染色光镜观察黑质纹状体的病理改变。结果 DATSPECT显像可见偏侧PD猴模型MPTP损毁侧纹状体的99mTc TRODAT 1放射性浓集缺失 ,D2 RSPECT显像则发现MPTP损毁侧与未损毁侧纹状体的1 31 I IBZM和1 31 I AIBZM放射性浓集无明显差别。放射自显影进一步证实了D2 RSPECT显像结果。生化和病理改变证实模型猴制备成功 ,且与DATSPECT显像结果相一致。结论 偏侧PD猴模型纹状体的DAT变化早于D2 R ,DATSPECT显像有助于对PD的早期诊断和病情监测。

吡啶氧烷基苯基(高)哌嗪类多巴胺D_(2)/D_(3)、5-HT_(1A)受体激动剂的设计合成及活性研究

目的设计合成吡啶氧烷基苯基(高)哌嗪类多巴胺D_(2)/D_(3)、5-HT_(1A)三重受体激动剂。方法以取代苯基哌嗪为原料,经氯烷基化、缩合反应得到吡啶氧烷基苯基哌嗪类化合物;以2-氰基-5-羟基吡啶为原料,经羟烷基化、酯化、缩合反应得到吡啶氧烷基苯基高哌嗪化合物;对目标化合物进行体外受体功能实验和肝微粒体稳定性实验,以考察其体外活性及初步代谢稳定性。结果与结论共合成15个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、1H-NMR确证;体外受体功能实验结果表明,化合物1、6、7、8、10具有三重受体激动活性,其中化合物10对多巴胺D_(2)/D_(3)及5-HT受体均具有高激动活性;体外大鼠和人肝微粒体实验结果表明,化合物10代谢稳定性较好;化合物10具有作为新型多靶点抗帕金森病活性分子进行深入研究的价值。

DRD2基因多态性与奥氮平治疗早发精神分裂症疗效的相关性研究

目的分析多巴胺受体D_(2)(DRD2)基因多态性与奥氮平治疗早发精神分裂症(EOS)疗效的关系。方法选取接受奥氮平单药治疗的214例EOS患者,治疗前采用限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法测定DRD2(rs6276)基因型,并于治疗前及治疗后第8周末进行阳性与阴性症状量表(PANSS)评分,评定疗效;比较不同DRD2(rs6276)基因多态性患者治疗前后PANSS评分、疗效、不良反应发生率。结果治疗后患者PANSS总分及阳性症状、阴性症状、一般精神病理评分均较治疗前下降(P<0.05)。治疗总有效率63.08%,按奥氮平治疗疗效分组,两组DRD2基因rs6276位点等位基因频率符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05),有效组中DRD2基因rs6276位点TT基因型、T等位基因频率高于无效组(P<0.05)。不同DRD2(rs6276)基因多态性患者不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。回归分析结果显示,DRD2(rs6276)基因型、DRD2(rs6276)等位基因是奥氮平疗效的影响因素(P<0.05)。结论EOS患者中携带DRD2(rs6276)T等位基因、TT基因型患者奥氮平治疗效果更佳,且DRD2(rs6276)基因多态性与不良反应无明显关联。

放射性碘化IBZM对狗脑的SPECT显像研究

利用放射性碘化ＩＢＺＭ ｛左旋－２－羟基－３－碘－６－甲氧基－Ｎ－ ［ （１－乙基－２－吡咯烷基） 甲基］ 苯甲酰胺｝ 和断层显像技术，进行大鼠生物分布和狗脑多巴胺Ｄ２ 受体显像研究，了解放射性碘化ＩＢＺＭ 脑多巴胺Ｄ２ 受体显像的组织分布特性及其受体的选择性， 以及放射性分布与脑血流灌注显像的差异，并了解受体显像的最佳时期。利用低浓度过氧化氢乙酸法制备放射性碘化ＩＢＺＭ，并进行大鼠体内的分布研究。同时，利用狗进行放射性碘化ＩＢＺＭ 及其与Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ竞争性抑制显像的对比研究， 进行放射性碘化ＩＢＺＭ 和９９ｍ Ｔｃ－ＥＣＤ脑血流显像的对比研究， 以及延期显像研究。结果表明：放射性碘化ＩＢＺＭ 能选择性地显示多巴胺Ｄ２ 受体富集的纹状体等脑组织， 纹状体部位的放射性摄取可被Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ竞争性抑制， 表现为纹状体部位的放射性洗脱加快， 并且， 其放射性分布与脑血流灌注显像有明显的差异。在注射显像剂后１～３ ｈ， 显像效果较佳。认为放射性碘化ＩＢＺＭ 是一种特异性的脑多巴胺Ｄ２ 受体显像剂， 在注射显像剂后１～３ ｈ可进行ＳＰＥＣＴ断层显像。

多巴胺超敏性精神病的发生机制和治疗的研究现状

多巴胺超敏性精神病(DSP)是指长期高剂量服用抗精神病药物后出现反弹性精神病、药物耐受性增加和迟发性运动障碍(TD)。目前,DSP的发生机制不明确,缺乏有效的治疗方法。然而,DSP在精神分裂症患者中的流行率较高,尤其在治疗抵抗的精神分裂症患者中。近年来,有许多临床研究关注到DSP,掌握其发生机制并进行有效治疗可以缩短患者疾病病程,改善患者整体预后。因此,现对DSP的发生机制和治疗现状进行综述。