钠—葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

目的系统评价钠—葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science及中国知网、万方数据知识服务平台上公开发表的SGLT2i治疗2型糖尿病患者有效性及安全性的随机对照试验(RCTs),文献检索时限从建库至2022年5月1日。对照组给予安慰剂治疗,试验组给予SGLT2i治疗。根据Cochrane偏倚风险评价工具对纳入文献进行质量评价,采用RevMan 5.3软件和Stata软件进行Meta分析。结果最终纳入5篇文献,共包含40205例患者,文献整体质量较高。Meta分析结果显示,与对照组相比,试验组心血管死亡或首次心力衰竭住院风险[HR=0.75,95%CI(0.61,0.92),P=0.005]、首次心力衰竭住院风险[HR=0.70,95%CI(0.60,0.82),P<0.001]显著降低,但2组心血管死亡风险[HR=0.99,95%CI(0.84,1.16),P=0.86]、全因死亡风险[HR=0.92,95%CI(0.83,1.01),P=0.09]、严重不良反应发生率[HR=1.01,95%CI(0.93,1.09),P=0.84]、急性损伤发生率[HR=0.84,95%CI(0.63,1.12),P=0.24]比较差异无统计学意义。Egger检验结果显示,报道心血管死亡或首次心力衰竭住院风险、首次心力衰竭住院风险的文献无明显发表偏倚(P值分别为0.22、0.37)。结论基于现有证据表明,SGLT2i可降低2型糖尿病患者心血管死亡或首次心力衰竭住院综合风险和首次心力衰竭住院风险,且无严重不良反应和急性肾损伤发生。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病并发尿路感染患者的病原菌分布和耐药性分析

目的探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂治疗2型糖尿病过程中并发尿路感染患者的病原菌分布及其耐药性。方法回顾性分析2020-01至2023-12武警重庆总队医院门诊及住院使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病并发尿路感染患者共231例的临床资料,对其尿液样本、微生物培养和药敏试验方法进行分析。结果共分离病原菌231株,其中革兰氏阳性菌37株(16.02%),革兰氏阴性菌182株(78.79%),真菌12株(5.19%)。革兰氏阳性菌中粪肠球菌18株(48.65%,18/37),屎肠球菌9株(24.32%,9/37);多重耐药菌14株(37.84%,14/37),其中粪肠球菌7株和屎肠球菌7株。革兰氏阴性菌中大肠埃希菌156株(85.71%,156/182),肺炎克雷伯杆菌13株(7.14%,13/182);多重耐药菌84株(46.15%,84/182),其中大肠埃希菌81株和肺炎克雷伯杆菌3株为产ESBLs菌株。药敏试验分析:大肠杆菌对氨苄西林和环丙沙星的耐药率最高(分别为81.94%和79.35%),对碳青霉烯类、替加环素和呋喃妥因的敏感性较高。肺炎克雷伯菌对喹诺酮类药物的耐药率为76.92%,对碳青霉烯类、替加环素和头孢哌酮/舒巴坦则完全敏感。粪肠球菌和屎肠球菌均对多种抗生素表现出较高的耐药性,但对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺敏感性高。结论SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病患者并发尿路感染的病原菌分布以大肠埃希菌等革兰氏阴性菌为主,部分革兰氏阳性菌、少量真菌。由于SGLT-2抑制剂的药理机制,多重耐药菌占比较高,临床需据药敏试验合理用药。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类降糖药物致骨代谢异常非临床和临床安全相关性分析

骨代谢相关的不良反应是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂类降糖药物临床应用中常见的问题,严重制约其开发和临床应用。通过查阅美国FDA官网中已批准上市的SGLT2抑制剂类降糖药物公开的非临床研究数据,收集比较动物骨密度降低、骨强度下降、体重减轻及钙代谢异常等不良反应,并与其临床应用中骨折和截肢风险等骨代谢相关安全性数据进行关联分析,发现该类药物非临床毒理研究中观察到的与骨质增生、钙稳态失衡和骨转换标志物变化相关的骨流失发生,与临床研究中较少的骨折发生率存在一定的差异。该差异的产生可能是由于人与动物骨组织敏感性差异或临床观察终点的局限性所致,提示临床试验期间应在获得更多临床安全性数据之前,充分考虑SGLT2抑制剂类降糖药物潜在的不良反应风险,纳入风险控制计划,综合评价该类药物非临床研究对临床风险的提示作用,以便在药物研发早期改善药物结构、合理制定药物剂量或终止药物开发,从而优化药物开发路径,预防或降低毒性,降低药物开发风险,为药物临床安全性提供证据。本文以期为后续开发的SGLT2抑制剂类降糖药物非临床骨代谢安全性评价和临床风险控制措施的制订提供参考和借鉴。

荟萃分析:钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对糖尿病和非糖尿病患者肾脏预后影响临床试验结果的解读

近年来多项大型随机对照临床试验对钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的心肾保护作用进行了验证。新近发表在《Lancet》上的一项协作荟萃分析研究,通过对多个大型随机对照临床试验研究终点的标准化定义,纳入现有的大型对照研究中的所有可用数据,综合评估了此类药物对糖尿病和非糖尿病患者肾脏病进展、急性肾损伤及其他关键终点的影响,为指导此类药物的临床实践提供了高质量的支持证据。

CYP4Z1探针底物及其抑制剂的研究进展

CYP4Z1活性和抑制实验是围绕能够转化成易于监测产物的探针底物来进行的,探针底物类型主要包括饱和脂肪酸类(月桂酸和肉豆蔻酸)、不饱和脂肪酸类(花生四烯酸和二十碳二烯酸)以及荧光素衍生物等。其中,利用荧光素衍生物来进行的生物发光测定法,具有灵敏度高、方法简捷、测定快速的优点。近年来发现的CYP4Z1抑制剂主要有HET0016、1-苯并咪唑、ABT类似物以及计算机模拟设计药物Compound 9等,借助计算机模拟设计药物的手段来开发CYP4Z1抑制剂的方法更具高选择性和高特异性。对近年来发现的CYP4Z1的探针底物和抑制剂进行了总结和综述,以期为乳腺癌和其他特定类型癌症的治疗提供相关基础。

血清网膜素、丝氨酸蛋白酶抑制剂B1及胰岛素受体底物-1水平与妊娠期糖尿病发生的关系

目的探讨血清网膜素(Omentin)、丝氨酸蛋白酶抑制剂B1(SerpinB1)及胰岛素受体底物-1(IRS-1)水平与妊娠期糖尿病(GDM)发生的关系。方法选取2019年1月至2021年1月在本院收治的GDM孕妇103例作为GDM组,另随机选择健康孕妇103例作为对照组,记录两组孕妇孕前BMI值、孕期增重、糖尿病家族史、血红蛋白水平、日常运动量等一般资料;检测两组孕妇血糖、胰岛素抵抗相关指标;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清Omentin、SerpinB1及IRS-1水平;采用受试者工作特征曲线(ROC)评价三种指标对GDM孕妇的诊断价值。结果GDM发生与孕前BMI值、孕期增重、糖尿病家族史有关(P<0.05);GDM组孕妇血清Omentin、IRS-1水平均显著低于对照组,同时SerpinB1水平显著高于对照组(P<0.05);GDM孕妇血清Omentin-1、IRS-1与空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均呈负相关,SerpinB1与甘油三酯(TG)、HOMA-IR均呈正相关(均P<0.05);Omentin、SerpinB1、IRS-1及其联合检测预测GDM孕妇发病的曲线下面积(AUC)分别为0.657、0.748、0.700、0.902(均P<0.05)。结论GDM孕妇血清Omentin、SerpinB1、IRS-1存在异常表达,临床可根据其水平变化预测GDM的发生。

CYP450底物、抑制剂、诱导剂及种属特异性的研究进展

细胞色素P450是由多种同工酶组成的超家族,在内源性与外源性物质的I相代谢中占据主导地位。本文就细胞色素P450同工酶相关的探针底物、抑制剂、诱导剂及动物种属的特异性选择进行了综述,以期为细胞色素P450相关实验设计提供借鉴和参考。

病毒抑制剂防治烟草花叶病田间试验

为了筛选防效较好的病毒抑制剂 ,对目前市售的防治烟草花叶病 (TMV和CMV)的 8种主要化学药剂和 4种植物提取物进行了防治烟草花叶病的田间试验。试验结果表明 ,2 %“菌克毒克”AS和4 0 %“病毒灵”WP具有明显的预防效果 ;3.95 %“病毒必克”WP、4 0 %“病毒灵”WP、商陆 (Phytolaccaaci nosa)的乙醇提取物和香菇 (Lentinusedodes)的水提取物具有一定的治疗效果。

纤溶酶原激活物抑制剂-1与急性心肌梗死关系的研究

目的探讨纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)在急性心肌梗死(AMI)发病中的作用。方法应用发色底物法测定中国汉族AMI患者56例(男44,女12,平均年龄67±10岁)和正常对照组55例(男42,女13,年龄68±8岁)血浆PAI-1活性,并分析环境因素对PAI-1水平的影响。结果 (1)AMI组和正常对照组的血浆PAI-1水平分别为O.90±O.13Au/ml和O.72±O.13Au/ml,两组间比较有显著性差异(P<0.001)。(2)吸烟、高血压病史、既往血栓性疾病病史、冠心病家族史、体重指数(BMI)、三酰甘油(TG)、血糖水平均与血浆PAI-1水平呈正相关,多元逐步回归分析显示,高血压病史、冠心病家族史是血浆PAI-1水平的独立预测因素。结论血浆PAI-1水平增加是心肌梗死(MI)的危险因素;(2)高血压、冠心病家族史为PAI-1水平的独立决定因素。

糖尿病血管并发症患者血浆P-选择素、血浆纤溶酶原激活物抑制剂的检测

目的 探讨糖尿病患者是否伴血管并发症及大、小血管并发症患者的血小板活化和内皮损伤的状态。方法 用ELISA和发色底物法 ,分别测定41例有血管并发症患者和43例无血管并发症患者的血浆P -选择素水平和血浆纤溶酶原激活物抑制剂 -1(PAI-1)活性。结果 糖尿病有血管并发症患者血浆P-选择素水平和PAI-1活性均高于无血管并发症的糖尿病患者 ;伴有大血管并发症的糖尿病患者血浆P-选择素水平高于伴微血管并发症患者 ,而PAI-1活性无差别。 结论 糖尿病血管并发症患者存在血小板活化和内皮损伤及高凝状态的病理改变。

微生物蛋白酶抑制剂的筛选和检测方法

源于微生物的蛋白酶抑制剂都具有小分子、低毒性的特点,它比来自于动、植物体的大分子蛋白酶抑制剂在医学上更有实际意义。从病理学的角度来看,蛋白水解酶与炎症、受精、致癌及肌肉萎缩等疑难疾病有着密切的联系。可以想像作为控制蛋白酶活力的抑制剂势必在防治上述疾病中发挥其潜在的作用。动物实验与临床应用证实了上述认识的正确性。抗肽剂、抑糜酶剂和亮肽剂都能抑制烧伤时的疼痛,具有显著抑制水泡形成的作用。抑胃酶剂、亮肽剂、抗肽剂和抑糜酶剂都具有抑制海胆受精过程的效果。亮肽剂能抑制由致癌物质诱发的鼷鼠皮肤肿瘤的形成和大肠癌的发生也能抑制食道癌、乳癌的发生。

底物抑制型酶的不可逆抑制动力学研究

根据邹承鲁的酶活性不可逆抑制动力学理论，本文建立了底物抑制型酶与不可逆抑制剂反应的动力学模型，提出了一种判断此类反应不可逆抑制类型的作图法，并可据此作图法测定出有关的动力学参数。

c-Met抑制剂研发与药效监控标志物研究

c-Met是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，在绝大部分的癌及部分肉瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的预后不良密切相关。尤其值得关注的是，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点，还可以与其它肿瘤相关分子交互作用共享和交联激活下游信号通路，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物耐药等各个环节中均发挥关键作用。因此，靶向c-Met抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。目前，已有10余个c-Met靶向候选药物处于I／III期临床试验，并显示出令人鼓舞的治疗效果。然而，具有我国自主知识产权的靶向该通路的候选药物尚处于起步阶段，因此具有巨大的研发空间。

SGLT-2抑制剂通过Nrf2/HO-1信号通路对2型糖尿病合并高血压大鼠动脉重构的干预作用

目的探究钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2抑制剂通过核因子-E2相关因子(Nrf)2/血红素氧合酶(HO)-1信号通路对2型糖尿病合并高血压大鼠基底动脉重构的干预作用。方法用自发性高血压大鼠(SHR)高糖高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病合并高血压大鼠模型,造模成功后分为对照组、模型组和试验组各15只,实验组采用1 mg/(kg·d)达格列净灌胃,模型组和对照组给予等量生理盐水灌胃。8 w后血糖仪检测各组血糖水平,苏木素-伊红(HE)染色检测各组基底动脉病理情况,免疫荧光法检测基底动脉核增殖指数(Ki67)表达水平,Western印迹检测点各组基底动脉Nrf2和HO-1蛋白表达水平。结果与对照组相比,模型组血糖显著升高,基底动脉动脉血管壁厚管腔内径管腔外径和中膜面积均明显增加,Ki67表达显著增加,基底动脉平滑肌细胞排列紊乱,出现线粒体空泡化等现象,Nrf2及HO-1表达水平显著降低(P<0.05);与模型组相比,试验组血糖水平下降,基底动脉动脉血管壁厚管腔内径管腔外径和中膜面积均明显降低,Ki67表达水平显著降低,超微结构病理学结构有所好转,Nrf2及HO-1表达水平显著上升(P<0.05)。结论SGLT-2抑制剂可以对2型糖尿病合并高血压大鼠基底动脉重构发挥干预作用,其机制可能与Nrf2/HO-1信号通路的调控相关。

酶法亚油酸氢过氧化反应的底物抑制的松弛因子

研究了外加因子对大豆脂氧酶好氧催化大豆亚油酸氢过氧化过程中底物抑制的松弛作用。结果表明:稀释剂DMF不仅可以解决高底物体系中的黏度问题,改善底物在体系内的溶解性,提高底物与酶的互溶性,还可以提高产率;初始体系氧饱和可减少底物的抑制作用。抗氧剂的加入可减少副反应的发生,在底物浓度为 125 g/L,pH 9,10℃,[E]=3.4×105U/mL,φ(DMF)=7%,15mL(O2)/min,ρ(柠檬酸钠)=0.005 g/L的优化条件下,反应开始15 min后加ρ(抗氧剂)=0.08g/L ,总反应时间90min的最终产率可高达88.62%。

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用与临床试验进展

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是一种神经内分泌型肿瘤,病情进展快、恶性程度高、易复发、预后极差。在过去的30余年中,SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主,但疗效并不显著;当前SCLC的免疫治疗逐渐进入临床,并取得了一定的进展。肿瘤的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)等,目前以免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。本文总结了免疫检查点抑制剂的原理和相关药物,汇总了它们在SCLC治疗中的国内外临床试验进展,综述了该疗法使用的生物标志物,并探讨了其未来发展方向。

CDK4/6抑制剂abemaciclib治疗早期乳腺癌的Ⅱ期临床试验达到主终点

礼来公司宣布其口服细胞周期抑制剂abemaciclib,即细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂,治疗早期乳腺癌的Ⅱ期临床试验达到主终点,细胞增殖的生物标志物Ki67表达降低。Ⅱ期临床neo MONARCH试验是随机、多中心、开放研究,入选224名乳腺肿瘤测定≥1 cm,东部肿瘤协作组（ECOG）绩效状况量表≤1。

纤溶酶原激活物抑制剂-1活性与急性冠脉综合征亚组对照研究

目的观察急性冠脉综合征(ACS)患者及健康人血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)活性的差异。方法符合ACS入选标准患者共63例,分为3组:不稳定心绞痛组18例;非Q波心肌梗死组22例;急性Q波心肌梗死组23例。采用PAI-1发色底物法检测外周围血PAI-1活性。结果血浆PAI-1活性在不稳定心绞痛组(0·4645±0.0274)Au/ml,非Q波心肌梗死组(0.5381±0.0399)Au/ml及急性Q波心肌梗死组(0.6511±0.0484)Au/ml明显高于对照组(0.3792±0.0368)Au/ml;且ACS各亚组间相比血浆PAI-1活性均存在显著性差异(P<0.01)。结论从不稳定心绞痛组、非Q波心肌梗死组到急性Q波心肌梗死组,血浆PAI-1活性呈明显的递增趋势;血浆PAI-1水平可以作为ACS病变严重程度的预测指标。

金银花多酚氧化酶特异性与抑制剂动力学研究

对金银花多酚氧化酶底物特异性和不同抑制剂的抑制效应进行了动力学分析,结果表明:金银花多酚氧化酶的最适作用底物为绿原酸,Km值为0.0059 mmol/L。维生素C、4-己基间苯二酚、L-半胱氨酸对多酚氧化酶的抑制均属可逆抑制,其抑制类型分别属于混合性、竞争性、反竞争性,对游离酶的抑制常数KI分别为1.620、4.587、0 mmol/L,对酶-底物络合物的抑制常数KIS分别为1.995、0、3.780 mmol/L;柠檬酸的抑制效应属不可逆抑制。维生素C、4-己基间苯二酚、L-半胱氨酸、柠檬酸对金银花多酚氧化酶半抑制浓度分别为0.062、0.053、0.140、0.048 mmol/L。