基于药动学及代谢物组学研究多柔比星在大鼠体内的心脏毒性

目的测定多柔比星大剂量给药后原型药物及代谢产物的药动学特征及组织分布,以明确代谢产物在多柔比星急性心脏毒性中的作用。方法测定多柔比星血清及心脏组织源性代谢物的变化特点,寻找与心脏毒性发生相关的代谢生物标志物及心脏毒性的潜在机制。利用LC-MS/MS测定多柔比星及多柔比星醇的浓度,利用GC-MS进行血清及心脏组织的代谢物组学分析。结果多柔比星大鼠体内单剂量给药后,在心脏组织呈现高分布,且高剂量(10 mg·kg?1)时分布显著增加。多柔比星醇的代谢转换率很低,且在心脏组织中的分布较低。代谢物组学研究结果表明,小分子能量物质酮体及脂肪酸为血清样本中的主要差异性物质。心脏组织中主要差异性物质为脂肪酸和甘油单酯。结论多柔比星单剂量给药后,其在心脏中分布较高,且高剂量时特异性分布增加。多柔比星醇在血清及心脏组织中的浓度较低,推测其在急性毒性中的作用有限。多柔比星单剂量给药会引起心脏组织内的以脂质代谢为主的能量代谢异常,能量代谢对多柔比星相关的急性心肌毒性具有重要作用。

超高效液相色谱-串联质谱法研究紫杉醇对多柔比星在小鼠体内药动学的影响

目的建立测定小鼠血浆和心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤各组织中多柔比星(doxorubicin,DOX)及其活性代谢产物多柔比星醇(doxorubicinol,DOXol)含量的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)方法,并探究紫杉醇(paclitaxel,PTX)对DOX和DOXol的药动学影响。方法柔红霉素(daunorubicin,DAU)为内标,乙腈(A)-0.1%甲酸水(B)为流动相进行梯度洗脱:0 min 10% A,0.5 min 30% A,1.0 min 60% A,1.5 min 60% A,2.0 min 10% A,2.2 min 10% A。用于定量分析的离子分别为DOX m/z 544.25→396.96、DOXol m/z 546.25→399.00和DAU m/z 528.38→321.00。UPLC-MS/MS测定小鼠血浆和各组织中DOX和DOXol浓度,比较各组DOX和DOXol的体内药动学差异。结果小鼠血浆和组织中DOX和DOXoL在测定范围内,均呈现良好线性关系(r>0.99),日内和日间精密度RSD均<6.9%,准确度RE为±6.2%,提取回收率为93.1%~107.4%,基质效应均在85%~115%,该检测方法稳定可靠;各组织中的DOX和DOXol浓度为肾>肝>脾>肺>心>肿瘤,其中由于肿瘤中DOXol的浓度低于定量下限而未检测到。结论该方法专属性强、灵敏度高,可以用于DOX和DOXol药动学研究。PTX对DOX的小鼠体内分布有影响,对DOX和DOXol的心脏分布浓度无明显影响。