多烯大环内酯类抗生素的研究进展

多烯大环内酯类抗生素是最有效的抗真菌素之一,在临床和食品工业中都得到广泛的应用。本文综述了多年来多烯大环内酯类抗生素的研究成果及进展。包括:多烯大环内酯类抗生素完整的生物合成流程;该类抗生素杀灭真菌核心机制的最新发现;通过生物工程手段对多烯大环内酯类抗生素进行结构改造的研究,目前人们已实现通过有目的性的理性设计,调整生物合成相关基因来获得预期产物;多烯大环内酯类抗生素从属的聚酮类抗生素相关基因的进化方式和特点等。在介绍多烯大环内酯类抗生素各个方面的研究进展的同时,还对多烯大环内酯类抗生素的研究与应用前景进行了展望。

海洋放线菌Streptomyces koyangensis SCSIO 5802中多烯大环内酯类抗生素candicidin生物合成基因簇的分析鉴定

目的从一株深海放线菌S.koyangensis SCSIO 5802中分析鉴定多烯大环内酯类抗生素candicidin的生物合成基因簇,并推导其生物合成途径。方法①利用PCR-targeting方法对负责abyssomicin类化合物的聚酮合酶abmB1进行同框缺失,并利用HPLC-MS对获得的突变株SCSIO 5802A代谢产物进行分析以鉴定其它新型化合物;②利用生物信息学方法对S.koyangensis SCSIO 5802的全基因组序列进行注释分析,以寻找candicidin的生物合成基因簇;③结合candicidin结构特征、基因簇内生物合成基因的功能以及I型聚酮化合物的生物合成原理,对其生物合成途径进行推导;④利用阿普拉抗性基因片段对candicidin生物合成基因簇中的聚酮合酶基因canD进行替换突变,以确定基因簇的正确性。结果 abmB1基因的同框缺失突变株SCSIO 5802A不生产abyssomicins类化合物,从该突变株中鉴定了一类之前未发现的多烯大环内酯类化合物candicidins;利用生物信息学鉴定了candicidin生物合成基因簇,并对其生物合成途径进行了推导;对聚酮合酶基因canD进行抗性替换突变获得的突变株SCSIO 5802AC不生产candicidins类化合物,确认了该基因簇的正确性。结论本研究将为利用组合生物合成的方法获得candicidin新结构衍生物以及基于基因组信息的新型天然产物挖掘奠定了基础。

抗真菌多烯大环内酯类抗生素的构效关系

确定物质的化学结构及其药理作用的关系是研制具有高效和高度选择性药物的最重要的任务。已经发现包括抗生素在内的许多类有机化合物的理化参数与生物活性间精确的统计相关性。多烯大环内酯类抗生素的生物学性质可以用许多基本特征描述。多烯大环内酯对酵母,腐生及致病丝状真菌有活性。许多藻类和某些原虫对多烯类也敏感。在临床条件下真菌对该类抗生素很少出现耐药性。该类药物既可口服,也可肠胃外用药。

多烯大环内酯类抗生素生物合成和组合生物合成

多烯大环内酯类(Polyene macrolides)化合物是1大类抗真菌抗生素,广泛应用于医药、食品工业和农业之中。该类化合物的生物合成是典型的Ⅰ型聚酮合酶(Polyketide Synthetase,PKS)途径,其模块型的特殊结构和合成机制赋予了其非凡的可塑性。本文就7种已报道的多烯大环内酯类化合物,包括制霉菌素、两性霉素、匹马霉素、杀念菌素/FR-008、龟裂霉素、NPP和四霉素的生物合成进行了分析比较,并综述了近年来多烯大环内酯类化合物的组合生物合成研究进展。

多烯大环内酯抗生素的结构改造与高产

多烯大环内酯抗生素是一类重要的高效广谱抗真菌药物,被广泛用于治疗真菌感染与食品防腐,但多烯大环内酯抗生素的进一步应用因其细胞毒副作用而被限制.多烯大环内酯抗生素的药理性质提升与产量提高是目前亟待解决的问题.本文总结了多烯大环内酯抗生素多烯区域、环外羧基、多元醇区域及糖基配体四方面的结构改造工作,系统阐释了多烯大环内酯抗生素的活性作用机制与构效关系.同时,总结了用于多烯大环内酯抗生素产量提高的调控基因改造、群体感应信号通路改造及前体供给优化等基因工程改造策略,指出了多烯大环内酯抗生素结构改造及产量提高面临的挑战与尚待解决的问题.

多烯大环内酯类抗生素生物合成基因簇中调控因子的研究进展

多烯大环内酯类抗生素具有良好的抗真菌活性,广泛应用于医疗卫生、食品加工和农业生产领域。随着高通量测序技术和生物信息学技术的发展,越来越多的链霉菌抗生素生物合成基因簇被发现和鉴定,调控因子作为生物合成基因簇中的重要组成部分,在庞大复杂的调控网络中起着至关重要的作用。本文总结了链霉菌中重要的调控因子类型,综述了多烯大环内酯类抗生素生物合成基因簇中调控因子的生物学功能、结合位点、作用机制等研究进展,并展望了后续研究工作。

一种抗真菌抗生素的分离纯化及初步鉴定

从海南五指山采集的土样中分离到一株放线菌,编号为WS-23883,其发酵提取物对多种植物病原真菌具有很强的抑制活性。对其产物进行提取精制及制备液相纯化,获得了纯度达90%以上的化合物。生测表明,在20μg/mL浓度下该抗生素对多种植物病原真菌的抑制率达100%。根据活性产物紫外吸收光谱,可判断其为一多烯大环内酯类抗生素。质谱分析表明,活性化合物分子质量约667 u,据此判断其为一四烯大环内酯类抗生素。

新型抗真菌抗生素CA-SD07高产菌株的诱变育种初探

目的拟通过紫外线诱变结合耐高浓度磷酸盐筛选广谱抗真菌抗生素CA-SD07的高产菌株。方法采用两种育种方式:紫外线诱变(UV),紫外线诱变后进行高浓度磷酸盐抗性筛选(UV+Pi)。筛选方法采用抑菌圈法、摇瓶发酵和小型发酵罐发酵。结果经过摇瓶初筛和复筛,从UV组和UV+Pi组共筛选到6株抗生素相对产量比原始菌株提高100%以上的高产菌。通过发酵罐发酵试验,选出1株抗生素相对产量稳定提高100%以上,且发酵周期缩短约24h的突变菌株。结论 UV+Pi与UV组育种效果接近,抗磷酸盐筛选并没有明显提高抗生素产量的作用,提示利用抗磷酸盐筛选高产菌株,需要在现行方法上进行改进才有可能实现。

制霉素生物合成研究进展

目的综述制霉素生物合成研究进展。方法依据近期国内外公开发表的57篇文献,将制霉素的生物合成过程研究进展进行分类、归纳并总结。结果与结论制霉素的生物合成是典型的I型聚酮合酶(polyketide synthetase,PKS)途径,通过现代生物技术手段对其合成过程进行修饰可以得到具有不同特性的结构类似物。近年来,CRISPR/CAS9技术的出现更是为制霉素的生物合成改造提供了新的方法。结论利用生物合成改造获得合成效率更高和种类更丰富的制霉素类物质将具有广泛的研究价值。

产广谱高效多烯类抗真菌抗生素的纺锤链霉菌SD-07(Streptomyces netropsis)的分离及鉴定

从山东省济南市南部山区土壤中分离得到1株具有广谱抗真菌活性的链霉菌SD-07菌株。根据形态特征、生理生化反应和16S rDNA序列分析结果,链霉菌SD-07鉴为定为纺锤链霉菌(Streptomyces netropsis)。分离纯化了SD-07产生的抗真菌活性成分并获得其结晶CA-SD07。抗真菌活性检测结果发现:CA-SD07对酵母菌、担子菌、接合菌等多种真菌具有广谱抗菌作用。对CA-SD07进行性质研究发现,抗真菌活性成分CA-SD07抗菌谱广且抗菌活性高(约等于2倍的两性霉素B),是戊烯和七烯混合的多烯大环内酯类抗真菌抗生素。