二氢色原酮拼接多环吡咯螺环氧化吲哚类化合物3m抗皮肤鳞状细胞癌的作用及机制

目的探究二氢色原酮拼接多环吡咯螺环氧化吲哚类化合物3m抗皮肤鳞状细胞癌的作用及机制。方法以人皮肤鳞状细胞癌A431、Colo-16细胞为研究对象,采用CCK-8法检测不同浓度(5、10、20、40、80μmol/L)3m作用24、48、72 h后对A431、Colo-16细胞增殖的影响,并计算培养48 h时的半数抑制浓度(IC50)。将A431、Colo-16细胞分别分为对照组和3m低、高浓度组(15、30μmol/L),加入相应药物或培养基培养48 h后,采用倒置显微镜观察细胞形态变化,检测细胞克隆形成率、迁移率、侵袭数、细胞周期分布和凋亡率,检测细胞中Janus激酶2/信号转导及转录激活因子3(JAK2/STAT3)信号通路相关蛋白[JAK2、STAT3、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)]磷酸化或表达水平及其mRNA的表达水平。结果不同浓度3m作用24、48、72 h后均能显著抑制A431、Colo-16细胞增殖(P<0.01),48 h时的IC50分别为20.36、23.72μmol/L。作用48 h后,与对照组比较,3m低、高浓度组A431、Colo-16细胞排列稀疏、连接松散;克隆形成率、迁移率、侵袭数,细胞中JAK2、STAT3、Bcl-2 mRNA表达水平,JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平和Bcl-2蛋白表达水平均显著降低/减少(P<0.01);细胞周期G2期占比、凋亡率、Bax蛋白和mRNA表达水平均显著升高(P<0.01);上述作用均呈剂量依赖性。结论3m可呈剂量依赖性地抑制皮肤鳞状细胞癌A431、Colo-16细胞的增殖、克隆形成、迁移、侵袭能力,其作用机制与抑制JAK2/STAT3信号通路活性,诱导细胞凋亡有关。

新型二氢色原酮拼接多环吡咯螺环氧化吲哚类化合物的无催化剂合成及其抗白血病活性

以取代的3-羧酸活化色酮、靛红与消旋脯氨酸为原料,乙腈为溶剂,依次经1,3-偶极子[3+2]环加成和脱羧反应,合成了8个新型的二氢色原酮拼接多环吡咯螺环氧化吲哚类化合物( 3a^3h ),产率68%~87%, dr 值15/1~20/1,其结构经^1H NMR,^13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了 3a^3h 对人白血病细胞(K562)的体外抑制活性。结果表明:化合物 3d , 3f, 3g 对K562具有一定的抑制活性(IC 50 =46.3~69.4 μmol·L^-1 )。

郁金香素A拼接双螺环恶嗪啉-氧化吲哚的合成

开发一种有效而直接的方法提高螺环氧化吲哚的结构多样性,对于进一步进行生物测试具有重要的研究意义。以靛红、脯氨酸和郁金香素A为起始原料,通过[3+2]环加成反应,N-氧化反应和分子内1,2-迁移和扩环反应,得到8个新型目标产物郁金香素A拼接恶嗪啉双螺环氧化吲哚(4a~4h),总产率为50%~62%,dr>20∶1,产物结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物4g的相对构型通过单晶X-射线衍射进行了进一步确定。化合物4g属Monoclinic晶系,P 21/n空间群。反应机理表明:靛红和脯氨酸先与郁金香素A发生[3+2]环加成反应,生成环加成中间体3;中间体3中的氮原子在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下发生N-氧化反应,得到不稳定的中间体3′;中间体3′再发生分子内1,2-迁移和扩环反应,得到目标产物4。结果表明:该类新型拼接衍生物4可为生物活性测试提供新化合物筛选。

新型去氢木香内酯/郁金香素A拼接螺环氧化吲哚的合成及其抗白血病活性

开发天然产物优势骨架的多样性衍生物库是天然有机化学的一个重要课题。本文以脯氨酸、靛红和去氢木香内酯/郁金香素A为起始原料,通过[3+2]环加成反应,N-氧化反应和分子内1,2-迁移导致的扩环反应,得到8个未见文献报道的新型目标产物去氢木香内酯/郁金香素A拼接螺环氧化吲哚(4a~4h),总产率43%~63%,dr值>20∶1,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物4e的相对构型通过单晶X-射线衍射进一步进行了确定。采用MTT法研究了(4a~4h)对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:去氢木香内酯拼接螺环氧化吲哚(4b,4c)和郁金香素A拼接螺环氧化吲哚(4f,4g)对K562具有一定的抑制活性。

有机催化串联反应构建螺[环丙烷-氧化吲哚]类化合物的研究

成功设计合成了4种C_(2)轴手性结构上下对称的硫脲催化剂,并将其用于不对称催化构建螺[环丙烷-氧化吲哚]类化合物的合成.实验结果表明,在室温25℃下,x=10%3a作为催化剂,溶剂为CHCl_(3),合成的螺[环丙烷-氧化吲哚]得到较好的产率(89%)和较高的对映选择性(87%).该反应具有环境友好、反应条件温和、催化剂廉价易得等优点.该方法为具有生物药理活性的螺[环丙烷-氧化吲哚]骨架的合成提供了重要途径.

手性螺环氧化吲哚类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

前期利用[2+1]环化反应合成了一系列手性螺环氧化吲哚类化合物,研究采用MTT法对这些化合物在结肠癌细胞CT26和宫颈癌细胞Hela中的抗肿瘤活性进行了评价,探析其构效关系,并在苗头化合物的基础上进行了结构优化设计合成了目标化合物,并再次评价其抗肿瘤效果。结果显示,27个手性螺环氧化吲哚-环丙烷-茚二酮类化合物对CT26和Hela细胞均具有良好的抗增殖作用。其中,16个化合物对CT26细胞的抑制活性优于阳性对照顺铂,14个化合物对Hela细胞的抗增殖能力与顺铂相当或更优。进一步,结构优化得到的化合物均能有效抑制CT26和Hela细胞的增殖,部分手性螺环氧化吲哚类目标化合物可作为抗肿瘤药物候选先导化合物,具有较好的研发潜力。

异噁唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代靛红,(E)-硝基异噁唑芳烯烃和苯基甘氨酸为原料,乙腈为溶剂,经1,3-偶极子3+2环加成反应合成了8个新型的异噁唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物(3a^3h),产率41%~62%,d/r值为2∶1~10∶1,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-ESI-MS表征。采用MTT法研究了3a^3h对人肺癌细胞(A549),人前列腺(PC-3)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3a,3b和3c分别对K562,PC-3和A549具有较好的抑制活性,其对应的IC50为16.0μmol·L^(-1),21.2μmol·L^(-1)和24.4μmol·L^(-1),优于顺铂(26.1μmol·L^(-1),27.2μmol·L^(-1)和25.6μmol·L^(-1))。

新型芳姜黄酮拼合吡咯螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代靛红和肌氨酸为原料制得1,3-偶极子,再与(E)-芳姜烯酮类化合物在乙腈中经3+2环加成反应合成了10个新型的芳姜黄酮拼合吡咯螺环氧化吲哚类化合物(3a^3j),产率70%~91%,d/r值15∶1~>20∶1,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a^3j对人肺癌细胞(A549)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3f对K562抑制活性较好(IC50=31.1μmol·L-1),3b对A549抑制活性较好(IC50=54.1μmol·L^(-1))。

新型异噁唑拼接3,3’-吡咯螺环双氧化吲哚类化合物的无催化剂合成

以3-异硫氰氧化吲哚与硝基异噁唑缩合的3-烯氧化吲哚,在二氯甲烷中无催化剂条件下于室温发生Michael加成环化反应,获得了8个未见文献报道的异噁唑拼接3,3′-吡咯螺环双氧化吲哚类化合物(3a^3h),产率91%~95%,dr值5/3~3/1,其结构经^1H NMR,^13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

新型3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物的有机催化不对称合成

以3-异硫氰氧化吲哚(1)与3-烯氧化吲哚(2),经济易得的有机奎宁作为有机催化剂,在二氯甲烷溶剂中发生Michael加成环化反应,合成了12个未见文献报道的3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物3a^3l,产率81%~92%,ee值86%~>99%,dr值7/1~>20/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。通过培养3c(CCDC:1961579)和3j(CCDC:1961580)单晶,确定其绝对构型为(2′R,3′S,4′R)。

新型多环吡咯并双螺环色满酮氧化吲哚类化合物的合成

以3-羟甲基色酮为原料,在4-二甲氨基吡啶催化下与(Boc)2O反应生成中间体A;A与靛红和脯氨酸生成的1,3-偶极子发生[3+2]环加成反应,合成了8个未见文献报道的多环吡咯并双螺环色满酮氧化吲哚类化合物(3a^3h),收率50%~67%,dr值4/1~2/1,其结构经^1H NMR,^13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。确定了化合物3a(CCDC:1973858)和3g(CCDC:1973859)的相对构型。结果表明:该类化合物含有连续5个立体中心,包括两个螺环季碳中心。

通过1,3-偶极环加成反应合成3-吡咯螺环氧化吲哚的研究进展

作为一种重要的天然生物碱,吡咯螺环氧化吲哚骨架一直是天然产物化学和药物化学领域里的研究热点。由于含吡咯螺环氧化吲哚骨架分子广泛具有抗氧化、抗肿瘤等生物活性,近年来对其进行全合成和衍生化合成研究也持续升温。以各种取代的氨基酸为原料和各种取代羰基原位产生亚胺叶立德,然后再和α,β-不饱和烯烃发生1,3-偶极[3+2]环加成反应是合成各种吡咯螺环氧化吲哚类化合物的一种有效方法。本文对这一合成方法在近几年的研究进展进行了综述。

姜黄酮骨架双螺环吡咯氧化吲哚类化合物的合成及其抗白血病活性研究

本文以各种取代的靛红1、二烯酮3-烯基氧化吲哚2与脯氨酸或硫代脯氨酸,在有机溶剂乙腈中回流,进行1,3-偶极子3+2环加成反应,获得6个新型的姜黄酮骨架双螺环吡咯氧化吲哚类化合物(3a^3f,Scheme 1),产率65~81%,dr值10∶1~15∶1,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a^3f对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:化合物3a对K562具有一定的抑制活性(IC50为27.9μM),接近于阳性对照药顺铂。

新型烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代烷氧基嘧啶3-烯键氧化吲哚衍生物为原料,与肌氨酸及多聚甲醛在甲苯中回流经1,3-偶极子3+2环加成反应,合成了8个新型烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物(3a^3h),产率67%~82%,d/r值6/1~20/1,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a^3h对人肺癌细胞(A549)、人前列腺癌细胞(PC-3)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3d和3g对人白血病细胞K562具有明显的活性,IC50分别为24.1 mol·L^(-1)和32.4μmol·L^(-1),接近阳性对照药顺铂。

新型螺环吡咯酮双氧化吲哚类化合物的无催化剂合成及其抗白血病活性

以3-异硫氰基氧化吲哚与3-丙二腈缩合的3-烯氧化吲哚为原料,乙腈为溶剂,在无催化剂存在的条件下于室温发生[3+2]环加成反应,合成了6个新型的螺环吡咯酮双氧化吲哚类化合物(3a～3f),产率91%～95%,dr 17/1～> 20/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a～3f对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:化合物3c对K562具有明显的抑制活性(IC50为36. 3μM),与阳性对照药顺铂接近。

新型异噁唑拼接三氟甲基螺环吡咯氧化吲哚类化合物的合成

以靛红衍生的三氟甲基亚胺与硝基异噁唑苯乙烯为原料,在有机碱DABCO催化作用下,发生[3+2]环加成反应,获得合成了15个新颖的异噁唑拼接三氟甲基螺环吡咯氧化吲哚类化合物3a~3o,产率71%~90%,dr值>20/1,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。化合物3f的相对构型通过单晶进一步进行了确定。该类化合物含有连续4个立体中心,包括一个螺环季碳中心。

螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化学拆分

对螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚及其衍生物的化学拆分进行了研究,通过对手性拆分试剂种类,手性拆分试剂用量以及结晶溶剂进行优化,最终以二对甲苯酰基-L-酒石酸[(-)-DDTA]为拆分剂并以43%收率,94%ee实现了1-苄基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚拆分。该拆分方法为获得这类螺环手性的候选生理活性物质提供了新的方法。

无催化剂合成吡咯螺环氧化吲哚

目的 为了获得具有潜在生物活性的吡咯螺环氧化吲哚类化合物.方法 以N-甲氧基羰基-3-芳环烯基氧化吲哚作为起始原料,通过与多聚甲醛和肌胺酸原位生成的1,3-偶极子的[3＋2]环加成反应,合成吡咯螺环氧化吲哚类化合物.结果 设计合成了7个未见文献报道的吡咯螺环氧化吲哚类化合物,其结构经过1H NMR,13CNMR和HRMS等技术确定.结论 吡咯螺环氧化吲哚类化合物合成产率在58％～67％.

4’-三氟甲基-3,2’-吡咯烷基双螺环氧化吲哚化合物的合成与表征

对具有高生物活性的4’-三氟甲基-3,2’-吡咯烷基双螺环氧化吲哚及其衍生物进行了探索合成。在有机小分子碱三乙胺催化作用下,由3-异硫氰基氧化吲哚与3-三氟亚乙基羟吲哚在二氯甲烷(DCM)溶剂中于室温下发生3+2环合加成反应,高产率(85%~96%)获得4’-三氟甲基-3,2’-吡咯烷基双螺环氧化吲哚。通过核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱等手段对已合成的产物进行表征。这一合成方法具有简单,高效,环保的特点。

3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚及其衍生物的合成与表征

对3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚及其衍生物进行了探索合成。在有机小分子碱三乙胺催化作用下,由N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺与丁炔二酸二甲酯在二氯甲烷(DCM)溶剂中于室温下发生3+2环合加成反应,高产率(83%~98%)获得3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚。这一合成方法具有简单,高效,环保的特点。通过核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱等手段对已合成的产物进行表征。