黏多糖贮积症Ⅱ型的基因诊疗

酶替代治疗(ERT)和造血干细胞移植(HSCT)是黏多糖贮积症Ⅱ型(MPSⅡ)现阶段的主要治疗方法。这两种疗法能够有效控制躯体症状恶化,但对中枢神经系统功能改善有限,其主要局限在于血脑屏障(BBB)会阻止包括酶在内的大分子物质进入脑内,从而影响治疗效果。基因治疗是一种新兴MPSⅡ治疗方法。本文将阐述MPSⅡ基因治疗临床前研究现状和正在进行的临床试验,以展示该领域的最新进展。

粘多糖贮积症Ⅱ型的酶学诊断、产前诊断及临床分析

目的检测硫酸艾杜糖-2-硫酸酯酶酶活性,对粘多糖贮积症Ⅱ型疾病进行诊断及产前诊断。方法设置荧光检测仪激发波长355μm,发射波长460μm,检测处理后的血浆或细胞上清液。结果共测17标本,门诊患者10例,其中1例为女性,硫酸艾杜糖-2-硫酸酯酶酶活性均异常;胎儿产前诊断7例,根据酶活性结果判定5例正常,2例患病。结论荧光酶学方法检测粘多糖贮积症Ⅱ型疾病操作快速、诊断明确。

孕妇外周血浆中艾杜糖-2-硫酸酯酶活性测定在黏多糖贮积症Ⅱ型无创产前诊断中的应用评价

目的探讨黏多糖贮积症Ⅱ型非损伤性产前诊断途径。方法测定36例孕妇孕前、孕早期和孕中期外周血浆中艾杜糖-2-硫酸酯酶(IDS)活性变化趋势,同时,测定胎儿绒毛组织或经培养羊水细胞中IDS酶活性,并提取胎儿DNA,进行胎儿性别鉴定和IDS基因分析。结果有创产前诊断检出19例正常胎儿(7例男性不受累胎儿、12例女性非携带者胎儿)、7例男性受累胎儿、9例女性携带者胎儿和1例双胎(一男一女,不受累);正常胎儿孕母在孕前、孕早、中期血浆中IDS的活性分别为283.4±81.6、470.5±89.4、507.9±81.0nmol/4h·ml(男性不受累胎儿)和306.0±85.5、455.8±129.4、513.3±157.6nmol/4h·ml(女性非携带者胎儿),均显著高于男性受累胎儿和女性携带者胎儿孕母同期血浆IDS活性(分别为160.5±47.5、145.8±36.8、144.9±45.8nmol/4h·ml和214.9±74.8、327.6±133.4、375.3±120.4nmol/4h·ml)(P<0.05);正常胎儿和女性携带者胎儿孕母血浆IDS活性随着孕周的增加持续升高(P<0.05),但女性携带者胎儿组升高的幅度较正常胎儿组小;当为男性受累胎儿时,孕妇血浆IDS活性早期即显示低于孕前,且随着孕周的增加,酶活性持续降低。结论孕妇外周血中IDS活性测定可用于黏多糖贮积症Ⅱ型的非损伤性产前诊断。

国际首次报道一例黏多糖贮积症Ⅱ型儿童IDS基因p.Ser149Pro突变

目的：研究一例黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ）患儿的临床特点及其艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）基因的突变情况。方法该研究以一例 MPSⅡ型患儿及其父母作为研究对象，分别取其外周血2 ml，提取DNA。应用聚合酶链式反应（PCR）技术对患儿 IDS基因的全部9个外显子及其侧翼序列进行扩增，使用正反引物对 PCR 产物进行 Sanger法测序并应用Mutation Surveyor软件检测序列图谱中所有的基因变异点。结果对 PCR产物的 DNA序列分析后发现该患儿 IDS基因的第4外显子存在错义突变（c.445T＞C），这一突变导致第149位密码子TCT编码的丝氨酸转变为CCT编码的脯氨酸（p.Ser149Pro）。同时该患儿父母的 IDS基因检测结果均正常，显示这一突变为新生突变。结论 IDS基因发生突变是导致该患儿发病的原因，突变 p.Ser149Pro为国际上首次报道。

粘多糖病Ⅱ型杂合子尿及羊水粘多糖电泳分析

粘多糖病患者可由影像学检查等手段检出 ,杂合子检出的酶学分析 ,结果可靠 ,但试剂难得 ,仪器昂贵 ,而尿及羊水GAD电泳 ,具有分辨率高、操作方便、省时 ,费用低等优点 ,可适用于一般实验室。实验显示 ,独居第Ⅰ向电泳处的DS1斑点具有特异性 。

斯氏花群海葵多糖Ⅰ和Ⅱ的组成研究

从生长于我国南海西沙群岛的斯氏花群海葵中分离得到两种具有心血管活性的物质—多糖(Ⅰ)和多糖(Ⅱ),运用化学分析,光谱分析及酸水解—双向纸层析等对它们的组成进了研究。结果表明多糖(Ⅱ)由核糖、半乳糖和乙酰氨基半乳糖以分子比约为3.2:2.0:1.0组成,多糖(Ⅰ)则由核糖和半乳糖以分子比约为2.2:1.0组成。

二尖瓣赘生物样回声──粘多糖病ⅡB型超声显像表现

二尖瓣赘生物样回声──粘多糖病ⅡＢ型超声显像表现宋树良，丁继莲，蓝琦，陈玉荣，高英俊各种类型的粘多糖病（ＭＰＳ）均可导致心脏及血管系统的病变［１］。我们在对一组一个家族，４例轻型的Ｈｕｎｔｅｒ综合征（ＭＰＳ－ⅡＢ）患者［６］的超声心动图检查中，发现其...

黏多糖病Ⅱ型患者的心脏表现

目的总结黏多糖病Ⅱ型(MPSⅡ型)患者心脏改变的临床特点。方法收集2000年1月一2011年4月确诊的MPSⅡ型患者14例的临床资料,分析心电图(ECG)和超声心动图检查结果。结果 14例患者均为男性,发病年龄1～8(3.8±2.5)岁,明确诊断并完善心脏检查时年龄(9.3±4.6)岁,心脏查体10例(71.4%)有阳性体征,其中9例可闻及心前区杂音。4例(28.6%)心电图不正常,表现为一度房室传导阻滞、右束支传导阻滞或心室肥厚。行超声心动图检查12例,结果异常11例(91.7%),均表现为瓣膜增厚,其中4例(33.3%)各瓣膜均有增厚,6例(50.0%)为主动脉瓣三个瓣叶及二尖瓣前后叶增厚,1例(8.3%)为先天性主动脉瓣二叶瓣畸形伴瓣叶增厚。2例(16.7%)出现重度肺动脉高压,其中1例伴有中等量心包积液。结论 MPSⅡ型患者多数合并心脏损害,主要表现为瓣膜增厚、粘连及功能异常,少部分出现心肌病变、肺动脉高压、房室传导阻滞等异常,其病程隐匿,需严密随诊。

Ⅱ型黏多糖病合并心肌病变一例

1临床资料 患者男性，32岁。因关节活动受限27年、加重伴活动后气短1年入院。患者27年前其家长发现患儿全身多关节功能活动受限，当时无关节疼痛，生长发育过程中发现关节发育明显异常，并因此影响日常活动。

黏多糖贮积症Ⅱ型的诊断及治疗进展

黏多糖贮积症Ⅱ型(MPSⅡ)是一种溶酶体贮积症,为X连锁的单基因遗传病,其是由于体内缺乏艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase,IDS),从而导致糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAG)在溶酶体中的积累。随着GAG在组织细胞内的逐渐沉积,导致各个脏器功能受损。儿童患者发病年龄不同,症状复杂,早诊早治才能更好地控制病情。本文主要介绍MPSⅡ近年来的诊断及治疗进展,为临床医生提供更好的借鉴。

有关粘多糖病Ⅱ型B临床X线表现探讨

粘多糖病(MPs)Ⅱ型(Hunter Syndrome)与I型(Hurler Syndrome)在临床上都表现为承溜侏儒,常易混淆,但粘多糖病Ⅱ型系X连锁隐性遗传,只见于男性。本组5例同属一个母系的三个家庭,经10年观察,无角膜混浊及驼背现象,智力低下不明显。X线征虽与Ⅰ型有共同之处,但毕竟有区别,其中鲳鱼状椎骨、肱骨近端外翻、指骨比掌骨粗、跟骨腰部增粗,腕舟、跗舟骨细小呈三角状变形及软组织结节影等都是Ⅱ型的特征,可作为两者鉴别诊断时的参考。

粘多糖贮积症Ⅱ型患者IDS基因的2个新突变

为了研究粘多糖贮积症Ⅱ型（MPSⅡ）患者发病的分子遗传学机制，采用PCR扩增艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）基因突变热点区（外显子2、3、5、7、8和9）、DNA测序分析和限制性内切酶图谱分析的方法，对2个粘多糖贮积症Ⅱ型家系进行了遗传突变分析。结果表明，2个家系患者的IDS基因分别出现IVS6-1g→a和c．1587～1588 ins T2个新突变。前者属于单碱基替换，位于内含子6的3’端剪接位点，导致跨外显子剪接；后者属于插入突变，插入点位于外显子9的cDNA1，587和1，588碱基之间，是迄今为止报道的人类IDS基因插入突变中最接近肽链末端的突变，导致移码突变和转录提前终止。经限制性酶切分析，证实2个家系中的患者母亲是突变基因的携带者，符合该病X染色体隐性遗传的规律。另外，在对随机抽取的50名正常人及另外6名不相关的粘多糖病人的测序分析中，未检测到这2个突变，说明不是多态性。对于筛查所得的2个新突变是否是患者的致病原因，尚需进一步证实。

造血干细胞移植治疗黏多糖贮积症Ⅱ型代谢指标分析

目的从实验室代谢指标探讨黏多糖贮积症Ⅱ型患儿造血干细胞移植治疗后的疗效。方法回顾分析23例男性黏多糖贮积症Ⅱ型患儿造血干细胞移植治疗年龄及治疗前后外周血白细胞艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)活性、尿黏多糖(GAG)定性和电泳结果变化。结果23例男性患儿,移植中位年龄为4.5岁(1.75~12岁)。移植前23例患儿IDS活性均显著低于正常值;移植后100天,90.9%(20/22)患儿IDS活性达到正常值;至移植后2年,100%(9/9)患儿IDS活性达到正常值;移植2年后,患儿IDS活性稳定于正常值范围。移植后2年内患儿IDS活性数值变化差异无统计学意义(P>0.05)。移植后100天即有53.3%(8/15)患儿尿GAG含量较移植前下降。截止到资料收集时间,75.0%(15/20)患儿移植后尿GAG含量较移植前下降,但仅2例(10.0%,2/20)患儿移植后尿GAG完全转阴。结论造血干细胞移植治疗可恢复黏多糖贮积症Ⅱ型患儿外周血白细胞IDS活性至正常值,但对于降低黏多糖贮积症Ⅱ型患儿尿GAG含量作用有限,其可在一定程度上降低尿GAG含量但大多未至正常水平。

IDS基因新发变异致黏多糖贮积症Ⅱ型1例报告并文献复习

目的探讨黏多糖贮积症Ⅱ型临床表型及基因型。方法回顾分析1例黏多糖贮积症Ⅱ型患儿的临床资料并复习相关文献。结果患儿,男,5岁6个月,发育落后,伴粗糙面容,前额突出、眉毛浓密、眼睛突出,肝脾大,脐疝,骨骼进行性关节受限。全外显子测序发现未见报道的IDS基因c.820dupG半合子变异,该变异导致从第274号氨基酸谷氨酸开始的氨基酸合成改变,并在改变后的第68个氨基酸终止(p.Glu 274 GlyfsTer 68);该变异来自母亲,母亲为杂合变异,患儿哥哥有同样的基因变异及类似的临床表现。结论发现导致黏多糖贮积症Ⅱ型的新的IDS基因外显子半合子变异c.820dupG。

黏多糖贮积症Ⅱ型患者心脏受累表现的临床观察

目的探讨黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis,MPS)Ⅱ型患者心脏受累的表现。方法选取2000年1月至2020年3月中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院确诊的29例MPSⅡ型患者,收集其临床资料、心电图和超声心动图检查结果并进行分析。结果29例患者均为男性,发病年龄0.3~7.0岁,中位发病年龄2.0岁;确诊年龄0.8~18.0岁,中位确诊年龄6.0岁。重型患者发病年龄[2.0(1.0,2.8)岁比3.0(2.0,6.0)岁]和确诊年龄[4.0(2.5,6.0)岁比7.5(5.3,11.5)岁]明显低于轻型患者,差异有统计学意义(P<0.05)。心脏查体8例有阳性体征,其中7例可闻及心前区杂音。超声心动图检查异常26例(89.7%),包括左心室壁增厚、左心房增大、左心室增大、右心室增大和肺动脉高压;瓣膜增厚25例,二尖瓣轻至中度关闭不全22例,二尖瓣狭窄1例,主动脉瓣关闭不全13例,主动脉瓣狭窄4例。心电图检查结果异常19例(65.5%),包括心室肥厚、窦性心动过速、电轴右偏、心脏传导阻滞和双心房增大。结论MPSⅡ型患者多数有心脏受累,主要表现为瓣膜病变及功能异常,部分患者出现心室构型异常、心脏传导阻滞、室壁增厚和肺动脉高压,病程隐匿,需定期密切随诊。

米糠多糖RBP及RBP-Ⅱ对小鼠体外细胞因子分泌的影响研究

从去脂米糠中提取的粗多糖RBP和精细纯化多糖RBP-II具有生物活性,能够增强免疫调节功能。首次从细胞因子的角度考察了米糠多糖RBP及RBP-II对小鼠体外IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ等细胞因子分泌的影响。研究发现,RBP及RBP-II在体外都有显著促进小鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α、IL-1的作用,并且在体外均有促进小鼠脾淋巴细胞产生IL-2、IFN-γ的作用,并具有量效关系。另外,与RBP相比,RBP-II对细胞因子分泌的促进作用更强。

IDS基因同义突变致黏多糖贮积症Ⅱ型一家系报告

目的探讨黏多糖贮积症Ⅱ型(MPSⅡ)的临床表现及基因变异。方法分析1例MPSⅡ先证者及其家系成员的临床资料、基因检测及艾杜糖-2-硫酸酯酶活性检测结果。结果先证者,男,15岁,体格发育障碍、听力下降。影像学示脑室系统扩大,椎骨、肋骨等骨发育不良。尿黏多糖阳性。IDS的8号外显子同义突变(c.1122C>T)。先证者及其母亲的艾杜糖-2-硫酸酯酶活性分别为0、6.96 nmol/(4 h·mg)。诊断为MPSⅡ。家系中有6例患者及1例疑似者,全为男性,除先证者外,还有1例存活,其余4例夭折。1例疑似者于孕7月余时产前诊断脑积水终止妊娠。检测到5例女性携带者。结论先证者经艾杜糖-2-硫酸酯酶活性检测和基因检测确诊为MPSⅡ,发现多名女性致病基因携带者及男性患者。