肿瘤靶向肽在多肽偶联药物中的研究进展

目前肿瘤的患病率在全球范围内呈不断上升的趋势,抗肿瘤靶向肽因其独特的优势,如相对分子质量、靶向性和生物相容性,成为抗肿瘤领域的研究热点,肿瘤靶向治疗与对癌细胞选择性较差的传统疗法相比,具有疗效高、副作用少的优势。本文综述了肿瘤靶向肽在多肽偶联药物中的研究进展,介绍了肿瘤靶向肽的筛选方法、分类以及已上市多肽偶联药物(Peptide Drug Conjugates,PDC)使用的靶向肽。

细胞靶向肽在多肽偶联药物中的研究进展

靶向治疗利于提高治疗效率,减少不良反应,克服耐药性,特别在癌症治疗领域被广泛运用。多肽偶联药物(PDC)由归巢肽、连接臂和具有药理作用的有效载荷构成。其中归巢肽包括细胞穿透肽(CPP)及细胞靶向肽(CTP),在整个分子中作用重要,决定了分子穿透生物膜并靶向特定靶标的能力。介绍了PDC中CTP的种类、递送药物的应用等,为CTP及其用于新型PDC研发提供指导,推进新型PDC的研发进程。

靶向肿瘤细胞表面受体的多肽偶联药物研究进展

多肽偶联药物(PDCs)由肿瘤靶向肽,连接臂和细胞毒药物组成。兼具化疗药物和多肽药物各自的优点,是一种新兴的靶向肿瘤治疗药物,极具发展潜力。本文就近年来靶向肿瘤细胞表面受体的PDCs药物的研究现状进行了综述。

α-芋螺毒素ArIB[V11L,V16D]多肽偶联药物与荧光探针的设计与合成

α-芋螺毒素Ar IB[V11L,V16D]是目前已知最优的α7乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor,n ACh R)高选择性抑制剂。为探索该毒素的化学改造方法,丰富其在靶向n ACh R方面的应用,本研究利用连接子分别将喜树碱和7-氨基-4-甲基香豆素与Ar IB[V11L,V16D]的[2,4]位二硫键共价连接,构建了两个多肽偶联药物(peptide-drug conjugate,PDC)Ar IB[V11L,V16D]-5与Ar IB[V11L,V16D]-6和一个荧光标记肽Ar IB[V11L,V16D]-7;细胞毒活性评价结果表明两个PDC对非小细胞肺癌细胞系A549的IC_(50)分别是喜树碱的1.3倍与4.1倍,其活性在细胞水平上略有降低且与连接子结构相关;荧光光谱扫描结果表明荧光标记肽的激发波长与发射波长分别为340与403 nm,该荧光标记肽未发生荧光淬灭且保留了标记物7-氨基-4-甲基香豆素的荧光特性。该修饰改造为α-芋螺毒素Ar IB[V11L,V16D]在PDC与荧光探针方面的进一步应用奠定坚实基础。

多肽偶联药物的研究进展

多肽偶联药物(PDC)是将细胞靶向多肽和药物分子偶联,以增强药物的靶向性。本文主要概述已进入临床研究的PDC及其对应的靶向肽。

脑靶向肽偶联药物研究进展

中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病严重危害人类的生命健康。但由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的存在,缺乏将药物输送到大脑的有效技术,这严重影响CNS疾病相关药物的开发成功率,致使治疗效果往往不尽如人意。因此,迫切需要一种新技术解决上述问题。脑靶向肽偶联药物由脑靶向肽、连接基团和有效载荷3部分组成,其利用生物相关的内源性转运机制使生物活性分子透过BBB,并到达脑实质,已成为一种有前景的CNS药物。本文简要介绍了脑靶向肽偶联药物中脑靶向肽、连接基团和有效载荷的种类及特征等,并列举了一些常见的脑靶向肽偶联药物,以及此类药物面临的挑战和改进的方法,以期为后续CNS药物的设计和开发提供新思路。

多肽药物偶联物的结构组成及其抗肿瘤作用的研究进展

多肽药物偶联物(PDC)是一种新兴的靶向治疗药物,由连接子将肿瘤归巢肽与毒素共价偶联,以提高药物的肿瘤穿透性及靶向性、改善药物的水溶性及药物代谢动力学特征、降低药物的全身不良反应。通过对PDC药物中常用的归巢肽、连接子、毒素及PDC药物在肿瘤中的治疗作用进行阐述,期望更全面地了解PDC药物的研究进展,为肿瘤的靶向治疗提供新的可能性。

小型化抗体偶联药物及类似物的研究进展

在癌症治疗中,实体瘤的治疗效果一直是医药界关注的热点。临床上用于治疗实体瘤的靶向药物——抗体和抗体偶联药物存在其相对分子质量较大,导致穿透性有限的问题,在实体瘤治疗中无法发挥预期疗效,且由于其在体内的循环时间长,易对肝和其他组织产生脱靶毒性,限制治疗窗。使用小型化的偶联物或类似药物,如抗体片段偶联药物、支架抗体偶联物或多肽偶联物,将有利于药物快速穿透肿瘤组织,使毒素在肿瘤组织内迅速聚集,且相比于传统抗体偶联药物,小型化偶联物通过肾脏代谢比率增加,从而降低药物因长时间体循环导致的不良反应。但是其过短的半衰期会造成进入肿瘤的实际药量减少,因此也衍生出不同半衰期延长方法,以调节药物半衰期,增加药物进入肿瘤组织的总量,提高治疗效果。通过对不同的小片段技术和代表性药物的临床前或临床进展情况进行介绍,以及对其发展方向进行讨论,以期为小型化抗体偶联药物及类似物的研发提供参考。

多肽与化疗药物偶联提高药物的有效性和安全性

癌症已成为全球人类健康的最大威胁。小分子化疗药临床应用广泛,但由于缺乏肿瘤靶向性,普遍存在全身系统毒性强和耐药频发等问题。因此,如何将足量的化疗药物定向运送至肿瘤部位成为化学治疗的最大挑战。抗体偶联药物(ADC)利用抗体的肿瘤特异性将高毒性小分子靶向递送至肿瘤部位,能克服小分子化疗药物的上述缺陷,是近年来肿瘤药物研发热点。然而抗体的大分子特点使ADC在肿瘤部位的渗透率低,严重限制了ADC的肿瘤治疗效果。近年来,使用具有肿瘤靶向能力的多肽取代抗体发展的多肽偶联药物(PDC)是另一种新型肿瘤药物的靶向递送途径。其中,具有细胞渗透能力的肿瘤靶向肽在癌症治疗中显示出了巨大的潜力。而且多肽结构简单,可以通过化学合成或原核表达手段获得。因此,相对于ADC,PDC具有更高的载量、更强的组织渗透能力、更灵活的多功能化改造以及更低廉的制备成本。随着对胞内转运途径和药物释放机制的深入研究,PDC有望早日投入临床应用。本工作详细介绍了PDC的最新研究进展,重点阐述了不同靶向肽、细胞毒性分子和连接子对PDC抗肿瘤效果的影响,分析了现有研究的优势与不足,总结发展趋势,并为PDC的优化设计提供思路。要点:(1)综述了肿瘤靶向化疗药物的原理、类型及特点。(2)分析了PDC中的靶向多肽、细胞毒性分子和连接子的种类、特点和在肿瘤治疗中的应用。(3)总结了现有PDC研究的优势和不足,对未来发展进行了展望。

肿瘤靶向肽偶联药物的研究进展

肿瘤靶向肽偶联药物是一类由线性或环状多肽组成的新型靶向偶联药物,具有不良反应少、靶向特异性高及疗效显著等特点,已成为近年来抗肿瘤药物研发的新热点。但其在体内代谢快、药物稳定性差,因此合理的药物设计与合成至关重要。本文总结了噬菌体展示技术、化学合成肽库筛选和计算机模拟设计等最新肿瘤靶向肽的筛选方法,同时讨论了细胞毒性载荷种类及连接基团特征等关键问题,并对肿瘤靶向肽偶联药物的设计原则和最新进展进行介绍。

促性腺激素释放激素类似物-阿霉素偶联物的合成与抗肿瘤活性

目的:制备靶向肿瘤细胞促性腺激素释放激素(GnRH)受体的多肽-药物偶联物。方法:将GnRH的6位甘氨酸(Gly^6)用半胱氨酸(Cys)替代,10位的甘氨酰胺(Gly^(10)-NH_2)分别用乙胺和氨基脲取代,合成了2个GnRH类似物。以硫醚键将上述GnRH类似物与阿霉素(Dox)偶联,得到了2个多肽-药物偶联物[Cys^6-desGly^(10)-Pro^9-NHEt]-GnRH-Dox(偶联物1)和[Cys^6-α-azaGly^(10)-NH_2]-GnRH-Dox(偶联物2)。MTT实验考察2个偶联物对GnRH受体过表达的MCF-7人乳腺癌细胞的体外增殖抑制活性,GnRH受体抑制实验评价偶联物2的靶向性。结果:2个偶联物对MCF-7细胞的增殖抑制活性均低于阿霉素,偶联物2对MCF-7细胞的增殖抑制活性高于偶联物1。结论:偶联物2的抗肿瘤活性可能是由[Cys^6-α-azaGly^(10)-NH_2]-GnRH与GnRH受体的靶向结合而介导的细胞内吞摄取作用而实现。

用于肿瘤靶向治疗的前体药物研究进展

常规化疗因特异性差、不良反应大,对肿瘤患者的治疗效果有限。前体药物是一类通过连接子将药物与靶向分子(如抗体、多肽、核酸适体、聚合物等)连接成的药物偶联物,可提高药物向肿瘤部位递送的效率,提高化疗药物的疗效和安全性。本文介绍了几种可用于肿瘤靶向治疗的前体药物,如抗体-药物偶联物、多肽-药物偶联物、核酸适体-药物偶联物和聚合物-药物偶联物,包括其基本组成、靶向递药原理、临床研究进展和上市产品,并分析了前药策略在临床应用中存在的问题,以期为前体药物研发提供参考。