多靶点激酶抑制剂治疗原发性肝癌进展

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90％为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。近来研究结果已表明，HCC分子靶向治疗具有较好的安全性和一定的有效性．尤其以针对多靶点激酶抑制剂，已在临床中取得较好的疗效。现对临床上常用的多靶点激酶抑制剂治疗原发性肝癌进展情况作一综述。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合NK细胞的抗肝癌作用及其分子机制

目前,针对晚期肝癌无标准和令人满意的治疗方法。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(multi-target tyrosine kinase inhibitor,MTKI)联合NK细胞对肝癌细胞具有协同杀伤作用:一方面,MTKI能阻断肿瘤细胞增殖和血管生成信号通路促进细胞凋亡;另一方面,MTKI诱导肿瘤细胞表达NK细胞活化性配体(natural killer group 2 member D ligand,NKG2DL),促进肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性。MTKI诱导肿瘤细胞表达NKG2DL,主要通过DNA损伤修复反应分子和细胞凋亡通路与转录因子NF-κB(nuclear factor-κB)之间相互作用,活化由NF-κB2和Rel B组成的旁路途径调节NKG2DL的转录和表达。MTKI通过NF-κB旁路途径诱导肿瘤表达NKG2DL的分子机制为MTKI联合NK细胞治疗肝细胞癌提供了理论依据。

多靶点抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂的研究开发

随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入,人们发现单靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)难以达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展通路及选择性抗癌作用,且相关毒副作用很难避免,为此多靶点TKI引起高度关注。目前为止,该类化合物的研究已取得很大进展,有十几种药物先后进入临床研究并陆续有药物成功上市,其中最引人关注的是索拉非尼和舒尼替尼。本文从多靶点TKI作用靶点、上市状况及其临床应用效果,分析该类药物的研究概况。

多靶点酪氨酸激酶抑制药舒尼替尼

舒尼替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制药。通过抑制多个受体酪氨酸激酶(RTKs)磷酸化表现出抗肿瘤和抗血管形成活性。相对于更高选择性的激酶抑制剂,它的多靶点协作既具有可以接受的毒性,又大大提高了抗癌活性。2006年1月舒尼替尼获得美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)和服用伊马替尼后疾病出现进展或不耐受伊马替尼的胃肠道间质肿瘤(GIST)。

多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂Ponatinib对人肝癌细胞SK-Hep-1增殖、黏附和迁移能力的影响

目的探讨多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂Ponatinib对人肝癌细胞SK-Hep-1增殖、黏附和迁移能力的影响。方法常规培养SK-Hep-1细胞,分别加入Ponatinib等24种酪氨酸激酶抑制剂,MTT法检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞存活和增殖的影响。常规培养SK-Hep-1细胞至融合度达90%,分别加入0.1、0.5和1.0μmol/L Ponatinib,同时设对照组(不加Ponatinib),细胞缓慢聚集试验和细胞分离试验检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞黏附能力的影响;划痕试验检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞迁移能力的影响;Western blot法检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞中E-cadherin蛋白表达水平的影响。结果24种酪氨酸激酶抑制剂对SK-Hep-1细胞均有抑制作用,其中Ponatinib抑制作用最强,IC_(50)达(0.288±0.044)μmol/L。与对照组比较,0.1、0.5和1.0μmol/L Ponatinib组细胞团块数明显减少(t分别为16.143、44.002、44.853,P均<0.001),含EDTA(TE)及CaCl_(2)(TC)胰酶消化后单个细胞数(N)的比值(N_(TC)/N_(TE))明显降低(t分别为4.276、10.625、27.571,P均<0.05),E-cadherin蛋白表达水平显著升高(t分别为-3.757、-4.561、-6.922,P均<0.05);划痕24及48 h后,0.1μmol/L Ponatinib组细胞划痕迁移率差异无统计学意义(t分别为0.473和0.872,P均>0.05),但0.5及1.0μmol/L Ponatinib组明显减小(t=6.272~16.733,P均<0.01)。结论Ponatinib可抑制SK-Hep-1细胞增殖和迁移,促进细胞黏附。

靶碘联合:进展期分化型甲状腺癌治疗新策略

进展期分化型甲状腺癌缺乏有效的治疗方案、总体预后较差,是临床亟需解决的难题。多靶点酪氨酸激酶抑制剂已获批应用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗,最近也被推荐用于局部进展期分化型甲状腺癌术前新辅助治疗。虽然放射性碘治疗是进展期分化型甲状腺癌术后的标准治疗方案,但存在一定的局限性和限制。多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合放射性碘治疗,有望成为进展期分化型甲状腺癌治疗的新策略。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的是与非

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）理论上可以同时作用于肿瘤细胞的多个靶点,对各靶点产生协同作用,能够直接作用于肿瘤细胞和血管,故多靶点TKIs较单靶点TKIs更有优势。尽管多靶点TKIs的作用位点大致相似,但不同的多靶点TKIs抑制每个靶点的效力并不完全相同,故每种多靶点药物的疗效和不良反应也有所区别。一、索拉非尼（sorafenib）索拉非尼是一种口服的TKIs,其能同时抑制多种细胞内和细胞膜上的激酶,如RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT及FLT-3等。

口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂——乐伐替尼

乐伐替尼(Lenvatinib)是由日本卫材公司研制的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2015年2月,美国FDA批准其用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗,或将成为不可切除性甲状腺癌临床治疗的新标准。业界对乐伐替尼非常看好,其在肾细胞癌等其他适应证方面的研究也值得期待。笔者就乐伐替尼的基本性质、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等研发动态作一概述,以期能为医院临床用药起到指导作用。

多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

目的：系统评价多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）联合化疗与单纯化疗治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的疗效和安全性。方法：检索EMBASE、Cochrane Library、PubMed、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献等数据库。按照文献纳入标准和排除标准选择临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），评价文献质量，并提取资料。应用Stata12.0软件进行Meta分析。结果：纳入9项RCT，包括5286例患者。Meta分析结果显示，在所有入选研究中，多靶点受体TKI联合化疗组与单纯化疗组的客观缓解率（objective response rate，ORR）（比值比为1.51，95％可信区间为1.21～1.87，P=0.000）和无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间（风险比为0.83，95％可信区间为0.77～O.88，P=0.000）差异有统计学意义。两组的总生存（overall survival，OS）时间（风险比为0.94，95％可信区间为0.87～1.01，P=0.081）比较，差异无统计学意义。在不良反应方面，多靶点受体TKI联合化疗可提高腹泻（比值比为2.09，95％可信区间为1.48～2.96，P=0.000）、皮疹（比值比为2.30，95％可信区间为1.59～3.29，P=0.000）、高血压（比值比为3.30，95％可信区间为2.69～4.06，P=0.000）、出血（比值比为1.49，95％可信区间为1.07～2.06，P=0.018）、厌食（比值比为1.45，95％可信区间为1.01～2.07，P=0.042）、口腔炎（比值比为2.13，95％可信区间为1.29～3.52，P=0.003）和手足皮肤反应（比值比为4.55，95％可信区间为1.77～11.71，P=0.002）发生率。结论：多靶点受体TKI联合化疗治疗晚期NSCLC的疗效优于单纯化疗方案。在安全性方面，多靶点受体TKI可增加腹泻、皮疹、高血压、出血、厌食、口腔炎和手足皮肤反应发生率，在临床应用时必须加强预防和对症治疗。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

目的:为多靶点酪氨酸激酶抑制剂在临床治疗肿瘤方面提供参考。方法:查阅国内外相关文献、网站,对已经上市的和正在进行Ⅲ期临床研究、具有良好前景的酪氨酸激酶抑制剂进行总结、分析。结果与结论:多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂,多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发的新发展方向。多靶点酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物,为临床治疗肿瘤提供了更多选择,特别是正在进行Ⅲ期临床试验的药物,其前景较好,值得关注。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合化疗与单纯化疗比较治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析

目的系统评价多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)联合化疗与单纯化疗比较治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床疗效和安全性。方法计算机检索The Cochrane Library、Pub Med和EMBase数据库,搜集TKIs联合化疗与单纯化疗比较治疗晚期NSCLC的随机对照试验(RCT),检索时限均为建库至2016年12月。由2位评价员独立筛选文献、提取数据和评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入12个RCT,共6 559例患者。Meta分析结果显示:TKIs联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)[HR=0.86,95%CI(0.81,0.91),P<0.001]和客观缓解率(ORR)[HR=1.43,95%CI(1.20,1.70),P<0.001]均高于单纯化疗组。但两组在中位生存时间(OS)[HR=0.91,95%CI(0.82,1.00),P=0.06]、疲劳发生率[RR=1.03,95%CI(0.97,1.11),P=0.33]、呼吸困难发生率[RR=1.01,95%CI(0.91,1.13),P=0.82]和咳嗽发生率[RR=1.01,95%CI(0.89,1.15),P=0.91]方面差异均无统计学意义。但TKIs联合化疗组的中性粒细胞减少发生率[RR=1.16,95%CI(1.05,1.28),P=0.003]、血小板减少发生率[RR=1.46,95%CI(1.23,1.73),P<0.001]、腹泻发生率[RR=2.09,95%CI(1.81,2.37),P<0.001]和高血压发生率[RR=2.91,95%CI(2.28,3.71),P<0.001]均高于单纯化疗组,而贫血发生率[RR=0.86,95%CI(0.75,0.98),P=0.03]低于单纯化疗组。结论与单纯化疗相比,TKIs联合化疗可延长患者中位无进展生存期和客观缓解率,可作为晚期NSCLC患者的一种治疗手段。受纳入研究的数量和质量限制,上述结论仍需开展更多高质量研究予以验证。

肝癌靶向治疗的研究进展

随着分子靶向药物的研发和临床应用,肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤内科的研究热点。现有的研究结果已表明,肿瘤分子靶向治疗具有较好的安全性和有效性,尤其以多靶点Raf激酶抑制剂,表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGF)为靶点的治疗药物,已在临床中取得较好的疗效。本文就这几种治疗中具有代表性的药物进行综述,并提出今后的分子靶向治疗可能发展的方向。

胃癌靶向药物治疗进展

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,由于早诊率低,大多数患者在诊断时已经处于疾病中晚期。化疗是进展期胃癌的重要治疗方法,但是,细胞毒性药物联合方案并没有从根本上提高化疗有效率。分子靶向治疗是近年来在治疗血液系统肿瘤和实体瘤中涌现出的新治疗手段。随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究,这种治疗手段也逐步应用于胃癌治疗的临床实践。这些靶向治疗策略主要包括:HER2单克隆抗体,表皮生长因子受体抑制剂,血管生成抑制剂,多靶点酪氨酸激酶抑制剂,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),mTOR抑制剂,c-Met抑制剂,基质金属蛋白酶抑制剂,IGF-1R抑制剂,HSP90抑制剂等。本文就进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展作一综述。

分子靶向药物治疗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

分子靶向药物治疗和化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段,二者联合在延长患者无进展生存期、总生存期方面具有一定优势。目前常用的分子靶向药物包括表皮生长因子通路抑制剂、血管内皮生长因子通路抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂及免疫靶向药物。其中Necitumumab、贝伐珠单抗等联合标准化疗方案已经被广泛证实能使晚期非小细胞肺癌患者获益,具有较好的应用前景。

HER2阳性的进展期胃癌目前和未来的靶向治疗

目前对胃癌中人表皮生长因子受体(2HER2)的预测价值存有争议。当前的治疗指南已经把检测胃癌中HER2状态作为标准化操作。最近,在治疗HER2阳性进展期胃癌中,曲妥珠单抗已经成为一线靶向治疗用药,而原发与继发性药物抵抗则成为主要问题,需要新的治疗策略来克服这种抵抗。许多HER2阳性进展期胃癌患者在接受曲妥珠单抗治疗后都出现疾病进展,必须接受二线方案治疗。新的靶向药物,诸如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)拉帕替尼、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制剂依维莫司、热休克蛋白90(HSP90)抑制剂AUY922、HER二聚化抑制剂帕妥珠单抗以及抗体-药物偶联物曲妥珠单抗-emtansine(T-DM1),在以曲妥珠单抗为基础的一线治疗失败时可以成为二线治疗用药。

手足皮肤反应与手足综合征

近年来,多靶点酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤内科领域发挥着重要作用,手足皮肤反应(HFSR)是该类药物常见的不良反应。然而,手足皮肤反应与传统细胞毒化疗药物引起的手足综合征(HFS)容易混淆。虽然二者均有感觉异常,但在发病率、发病机制、临床及组织病理表现等方面均不相同。HFSR及HFS严重影响患者日常生活、社交,甚至导致抗肿瘤药物减量或提前停药,延误肿瘤治疗。因此,针对同时使用两类药物的肿瘤患者,二者的鉴别对于指导相应药物的剂量调整、提高患者生活质量、延长生存期等方面十分重要。该文对HFSR和HFS的发病率、危险因素、发病机制、临床表现、组织病理改变、分级评估标准、预防治疗及生存期等方面的异同作一综述。

舒尼替尼治疗非小细胞肺癌的现状

苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)是目前临床上使用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂之一。可抑制包括表皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体、血管内皮生长因子受体在内的80多种受体的酪氨酸激酶。而受体酪氨酸激酶(RTK)的突变和过度表达被证实与包括肺癌在内的多种肿瘤的发生及发展有关。因此部分学者进行了用舒尼替尼单药或联合化疗药物(如紫杉醇、吉西他滨+顺铂)治疗进展期非小细胞肺癌的临床试验,试验结果显示舒尼替尼对非小细盹肺癌有一定的疗效。其中舒尼替尼联合吉西他滨+顺铂的临床试验显示最大耐受剂量方案:舒尼替尼(37.5 mg口服1次/日,2/1方案)+吉西他滨(1000 mg/m^2,静脉用药,d1、8,3周方案,)+顺铂(80mg/m^2,静脉用药,d1,3周方案)的部分缓解率高达66.7%。而且在临床试验中出现的舒尼替尼的毒副作用大多为1～2级,大部分患者能较好耐受。这提示舒尼替尼在非小细胞肺癌的治疗上可能有一定的运用前景,但目前相关的研究仍较少,如对舒尼替尼在不同组织学类型及基因突变情况的非小细胞肺癌中疗效差异等的研究均未见报道。

pazopanib中间体的合成工艺研究

pazopanib是葛兰素史克公司研制的一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药[1],选择性抑制VEG-FR-1,2,3,PDGFR-α,PDGFR-β,c-Kit。目前,pazopanib已进入Ⅲ期临床研究。但是目前合成pazopanib以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(化合物4)为原料合成,不易购买且成本较高,中间处理过程也比较复杂,通过比较与优化,为其中间体设计了一条方便高效的合成路线。2-乙基苯胺经混酸硝化,亚硝酸叔丁酯成环生成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑,再经硫酸二甲酯甲基化制得2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑。探索了不同条件对合成中间体的产率的影响,找出合适的反应条件,使之更适于工业生产。最终产物的结构由核磁共振谱、元素分析等波谱进行了表征和确认。