多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂Ponatinib对人肝癌细胞SK-Hep-1增殖、黏附和迁移能力的影响

目的探讨多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂Ponatinib对人肝癌细胞SK-Hep-1增殖、黏附和迁移能力的影响。方法常规培养SK-Hep-1细胞,分别加入Ponatinib等24种酪氨酸激酶抑制剂,MTT法检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞存活和增殖的影响。常规培养SK-Hep-1细胞至融合度达90%,分别加入0.1、0.5和1.0μmol/L Ponatinib,同时设对照组(不加Ponatinib),细胞缓慢聚集试验和细胞分离试验检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞黏附能力的影响;划痕试验检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞迁移能力的影响;Western blot法检测Ponatinib对SK-Hep-1细胞中E-cadherin蛋白表达水平的影响。结果24种酪氨酸激酶抑制剂对SK-Hep-1细胞均有抑制作用,其中Ponatinib抑制作用最强,IC_(50)达(0.288±0.044)μmol/L。与对照组比较,0.1、0.5和1.0μmol/L Ponatinib组细胞团块数明显减少(t分别为16.143、44.002、44.853,P均<0.001),含EDTA(TE)及CaCl_(2)(TC)胰酶消化后单个细胞数(N)的比值(N_(TC)/N_(TE))明显降低(t分别为4.276、10.625、27.571,P均<0.05),E-cadherin蛋白表达水平显著升高(t分别为-3.757、-4.561、-6.922,P均<0.05);划痕24及48 h后,0.1μmol/L Ponatinib组细胞划痕迁移率差异无统计学意义(t分别为0.473和0.872,P均>0.05),但0.5及1.0μmol/L Ponatinib组明显减小(t=6.272~16.733,P均<0.01)。结论Ponatinib可抑制SK-Hep-1细胞增殖和迁移,促进细胞黏附。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

肿瘤的发生与发展涉及多种受体或信号通路网络。多项研究结果表明,多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物,多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤防治药物重要的研究方向。本文根据化学结构分类,对多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其发展前景做简要综述。

多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展

多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物的研究成为近几年来抗肿瘤药物研究的热点,本文整合国内外相关文献资料,简要介绍了该类药物的抗肿瘤作用机理,综合阐述了酪氨酸激酶抑制剂的研究进展。

以c-Met为肿瘤治疗靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

受体酪氨酸激酶c-Met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色,c-Met成为抗肿瘤治疗的重要靶点。HGF/c-Met信号通路与VEGFR等其他通路的相互作用(cross-talk)影响了抗肿瘤药物的作用效果,产生耐药性,因此,多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段。本文介绍了c-Met信号通路与多种膜受体间的相互作用以及由这种相互作用引起的对激酶抑制剂的耐药性,并综述了单靶点和多靶点的小分子c-Met抑制剂的研究进展。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合NK细胞的抗肝癌作用及其分子机制

目前,针对晚期肝癌无标准和令人满意的治疗方法。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(multi-target tyrosine kinase inhibitor,MTKI)联合NK细胞对肝癌细胞具有协同杀伤作用:一方面,MTKI能阻断肿瘤细胞增殖和血管生成信号通路促进细胞凋亡;另一方面,MTKI诱导肿瘤细胞表达NK细胞活化性配体(natural killer group 2 member D ligand,NKG2DL),促进肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性。MTKI诱导肿瘤细胞表达NKG2DL,主要通过DNA损伤修复反应分子和细胞凋亡通路与转录因子NF-κB(nuclear factor-κB)之间相互作用,活化由NF-κB2和Rel B组成的旁路途径调节NKG2DL的转录和表达。MTKI通过NF-κB旁路途径诱导肿瘤表达NKG2DL的分子机制为MTKI联合NK细胞治疗肝细胞癌提供了理论依据。

酪氨酸激酶抑制剂在分子靶向治疗中对耐药非小细胞肺癌患者角蛋白、PAX-8及DNA EGFR基因T790M突变的影响

目的探讨表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在分子靶向治疗中对耐药非小细胞肺癌(NSCLC)患者角蛋白、配对盒基因8(PAX-8)及对血浆中EGFR基因耐药位点T790M突变的影响。方法回顾性选取2018年1月至2019年1月延安市人民医院收治的52例耐药NSCLC患者作为研究对象,均予以EGFR-TKIs治疗。分析两组患者的近期疗效;分析患者治疗前后临床特征和CK、PAX-8阳性表达的分布;复发转移及CK、PAX-8表达的关系;比较治疗前后的EGFR基因耐药位点T790M突变情况;比较CK、PAX-8表达及T790M突变与术后生存时间。结果NSCLC患者治疗4周时的有效率、稳定率分别为59.62%、88.46%,高于治疗1周时(26.92%、75.00%),差异均有统计学意义(P<0.05)。NSCLC患者治疗4周时的CK、PAX-8阳性表达率分别为17.31%、21.15%,显著低于治疗前(40.38%、63.46%),差异均有统计学意义(P<0.05)。淋巴结上的CK、PAX-8阳性表发复发转移率分别为61.90%、72.73%,较阴性表达(35.48%、36.84%)均显著偏高,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗4周时血浆中的EGFR基因耐药位点T790M突变率为13.46%,显著低于治疗前(69.23%),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后5年总生存率为65.38%(34/52),CK、PAX-8及T790M阳性表达者的生存率均显著低于阴性者。结论耐药NSCLC患者的CK、PAX-8及DNA EGFR基因耐药位点T790M阳性表达越高预后效果越差,针对这3项指标的具体阳性表达情况科学、合理的予以EGFR-TKIs治疗可有效地降低CK、PAX-8阳性表达及DNA EGFR基因耐药位点T790M变异,有较好的临床应用与推广价值。

酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物,通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。TKIs广泛用于癌症的治疗,对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。然而,TKIs引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。笔者通过查阅国内外相关文献,对TKIs的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述,以期为阐明TKIs肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼在实体瘤中的临床应用进展

瑞戈非尼（Regorafenib）为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）,可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路如血管内皮细胞生长因子受体1-3、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管生成素受体TIE-2、酪氨酸激酶受体、受体酪氨酸激酶基因、白血病致病因子1、BRAF基因等蛋白激酶的活性。

开发中的多靶点酪氨酸激酶抑制剂

多靶点酪氨酸激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研发的热点。相对于单靶点酪氨酸激酶抑制剂,其在疗效及患者耐受性方面都有很大的优势。本文综述蛋白酪氨酸激酶及其与肿瘤的关系,并简要介绍几种开发中的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

EGFR酪氨酸激酶及其抑制剂的研究进展

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)信号通路在肿瘤无限制生长、抗凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用。筛选、评估和开发应用EGFR抑制剂已经成为靶向抗肿瘤药物研究的热点和趋势。目前,已有三代小分子EGFR抑制剂被研发并应用于非小细胞肺癌的临床治疗,但经过一段时间的治疗会出现耐药的现象,第四代的小分子EGFR抑制剂正处于研发阶段。本文对具有代表性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的结构、药效及其与EGFR蛋白的相互作用进行了综述,以此推进基于结构的药物设计策略在药物研发中的重要作用。

小分子靶向抗癌药物——蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展

本文综述了一类靶向抗肿瘤药物——蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,并讨论这类药物的靶向抗肿瘤机制。

多靶点抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂

随着分子生物学技术的进展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的进一步深入,针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床,人们称其为“分子靶向治疗”。

多靶点酪氨酸激酶抑制药舒尼替尼

舒尼替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制药。通过抑制多个受体酪氨酸激酶(RTKs)磷酸化表现出抗肿瘤和抗血管形成活性。相对于更高选择性的激酶抑制剂,它的多靶点协作既具有可以接受的毒性,又大大提高了抗癌活性。2006年1月舒尼替尼获得美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)和服用伊马替尼后疾病出现进展或不耐受伊马替尼的胃肠道间质肿瘤(GIST)。

多靶点抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂的研究开发

随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入,人们发现单靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)难以达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展通路及选择性抗癌作用,且相关毒副作用很难避免,为此多靶点TKI引起高度关注。目前为止,该类化合物的研究已取得很大进展,有十几种药物先后进入临床研究并陆续有药物成功上市,其中最引人关注的是索拉非尼和舒尼替尼。本文从多靶点TKI作用靶点、上市状况及其临床应用效果,分析该类药物的研究概况。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib的合成工艺优化

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib合成路线的改进。2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与丙二酸环(亚)异丙酯缩合后,经环合、氯代及氨解制得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。以4-氨基-3-氯苯酚为原料,与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺发生亲核取代生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺,接着与环丙胺在N,N-羰基二咪唑的作用下发生成脲反应得到标题化合物,总产率为50.4%(以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计,文献为39%),纯度99.5%。标题化合物的结构经~1HNMR和ESI-MS确证。相比于文献路线,本方法采用了更加安全环保的试剂进行合成,降低了生产成本、减少了反应步骤、提高了产率,具有一定的工业化应用前景。

喹唑啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂研究进展

随着肿瘤机制和抗肿瘤药物的深入认识,多靶点酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用是临床研究的主要方向,本文对含喹唑啉结构的酪氨酸激酶抑制剂的研究进展作一综述。

酪氨酸激酶抑制剂在急性白血病靶向治疗中的研究进展

酪氨酸激酶(TK)系调控蛋白质磷酸化和去磷酸化的一组蛋白激酶,是细胞信号传导的主要成分。根据结构及功能的不同分为受体型TK和非受体型TK两大类。TK中发生突变者绝大多数是Ⅲ型受体TK超家族成员,其中最常见的受体型TK突变是FLT3、c-kit突变。激活或功能性突变的TK与急性白血病的发生发展有关。因此以TK为靶点,合成特异性TK抑制剂对AL进行靶向治疗具有一定的发展前景。本文对此研究进展进行综述。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究已经成为近年来抗肿瘤药物研究的新趋势。本文整合国内外相关文献,综述了近年来各课题组对不同结构的酪氨酸激酶抑制剂及抗肿瘤活性的研究进展,以期为酪氨酸激酶抑制剂的研究与开发提供参考。

我国已上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂研究进展

酪氨酸激酶参与细胞增殖、分化过程,在肿瘤发生发展中起着重要作用,受到越来越多的关注。小分子酪氨酸激酶抑制剂具有选择性高、不良反应小、口服方便等特点,为肿瘤治疗开辟了新的途径。截止2016年11月,共有12种小分子酪氨酸激酶抑制剂经国家食品药品监督管理总局批准上市。根据作用靶点不同,小分子酪氨酸激酶抑制剂大致可以分为EGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、VEGFR抑制剂和ALK抑制剂。本文总结了这几类小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制,阐述了药物在药理学和临床应用方面的研究进展,为临床合理用药提供参考。