囊性纤维化跨膜转运调节体氯离子通道——跨上皮离子转运的多功能引擎(英文)

囊性纤维化跨膜转运调节体(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)是ATP结合转运体超家族(ATP- binding cassette transporter superfamily)的一名特殊成员,因为它是一个具有相当复杂调控机制的氯离子通道。CFTR由五个结构域(domain)组成:两个跨膜结构域(membrane-spanning domains,MSDs),两个核苷酸结合域(nucleotide-binding domains,NBDs)和一个特殊的调控域(regulatory domain,RD)。MSDs构成一个低电导(6～12 pS)的阴离子选择性孔道(pore),其形状如同不对称的沙漏,胞外小胞内大,狭窄部分为离子筛。两个NBDs组成头尾相对的二聚体,在二聚体之间的接触面上有两个能和ATP结合的位点(位点1和位点2)。CFTR的门控机制是:ATP分子与位点1和2相互作用促使NBD二聚体的结合与解离,从而引起MSDs的构象发生变化进而使通道孔打开和关闭。RD具有多样化的结构,它含有多个磷酸化共有位点(consensus phosphorylation sites)。RD的磷酸化促进NBDs与ATP的结合,从而使CFTR得以激活。CFTR通过支架蛋白与其它膜受体以及蛋白激酶、磷酸酶形成大分子信号复合体。在复杂的细胞信号系统参与下,CFTR的功能活动在时间和空间上得到精确的调控。此外,CFTR的活动与细胞代谢有紧密联系:CFTR与代谢酶形成大分子复合体,当细胞能量需求增加时,CFTR活动会受到抑制而使细胞能量得以保存。CFTR广泛分布于机体上皮组织,它通过促进水盐转运而控制上皮细胞分泌物的量与组成。值得注意的足,在呼吸道,CFTR还对机体的防御机制起重要作用。CFTR功能失常严重影响跨上皮离子转运,进而引起或加重某些疾病。