大麻素2型受体激动剂JWH-015对阿尔茨海默病样小鼠认知功能的改善作用及其可能机制

目的观察大麻素2型受体(CB2R)激动剂JWH-015对阿尔茨海默病(AD)小鼠认知功能下降的改善作用,并探讨其作用机制是否与脑内小胶质细胞激活表型转化密切相关。方法 20只成年雄性C57BL/6J小鼠随机分为溶剂对照组、JWH-015对照组、AD模型组和JWH-015治疗组。侧脑室注射4μg寡聚态β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和等体积生理盐水构建AD模型和模型对照组后,分别接受连续3周腹腔注射JWH-015 0.5 mg/kg或等量溶剂处理。采用新物体识别实验检测小鼠认知功能;实时定量PCR方法检测皮质、海马脑区M1型小胶质细胞标记分子诱导型一氧化氮合酶(i NOS)和M2型小胶质细胞标志物几丁质酶3样蛋白(Ym1/2)m RNA表达水平。同时,取15只CB2R基因敲除C57BL/6J小鼠(CB2RKO)和5只同窝野生型(CB2RWT)小鼠按基因型和处理随机分为CB2RKO溶剂对照组、CB2RKO AD模型组、JWH-015处理组和CB2RWT小鼠溶剂对照组,用来研究CB2R对认知功能改善作用和小胶质细胞激活表型转化作用的特异性。结果与溶剂对照组相比,C57BL/6J AD模型组小鼠新奇物体识别指数显著降低(P<0.01),同时伴随皮质和海马脑区i NOS m RNA表达显著升高(均为P<0.05)和Ym1/2 m RNA表达显著降低(均为P<0.01);而JWH-015处理可显著提高C57BL/6J AD模型组小鼠新物体识别指数(P<0.05),下调皮质和海马区i NOS m RNA表达水平(均为P<0.05),上调Ym1/2 m RNA表达水平(均为P<0.05);与脑室注射生理盐水的CB2RKO溶剂对照组小鼠相比,CB2RKO AD模型组小鼠识别指数显著降低(P<0.05),皮质和海马脑区i NOS m RNA表达显著升高(均为P<0.05),皮质脑区Ym1/2 m RNA表达显著降低(P<0.05);与CB2RKO AD模型组小鼠相比,JWH-015处理组长时程给药对新奇物体识别指数无显著影响,并对皮质、海马脑区内i NOS及Ym1/2 m RNA的表达水平无显著影响。结论 JWH-015通过特异性激动CB2R改善Aβ诱导的AD模型小鼠的认知能力下降,其机制可能与其直接作用于相关脑区小胶质细胞CB2受体,引起小胶质细胞M1/M2表型转化,减轻脑内小胶质细胞介导的神经源性炎症反应有关。

大麻素2型受体激动剂JWH133对人永生化角质形成细胞体外增殖以及细胞因子表达影响的研究

目的探讨JWH133对人永生化角质形成细胞CHaCaT细胞)体外增殖以及经肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导后细胞因子表达的影响。方法首先用不同浓度JWH133(15、30、60μmol/L)分别作用于HaCaT细胞。采用CCK-8法检测JWH133作用12、24、36 h后对HaCaT细胞体外增殖的影响,流式细胞仪检测JWH133对HaCaT细胞凋亡率的影响。其次采用抗体芯片检测技术分别检测20 ng/ml TNF-α组、20 ng/ml TNF-α.+30μmol/L JWH133组中细胞因子表达的变化,并采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验CELISA)法进行定量分析,以验证抗体芯片检测结果的可靠性。结果15、30、60μmol/L JWH133作用12、24、36 h后对HaCaT细胞体外增殖均有不同程度的抑制作用。随着时间延长和JWH133浓度的增加,JWH133对HaCaT细胞体外增殖的抑制作用均逐渐增强(F=187.1、2678.9,P<0.05)。60μmol/LJWH133作用24h后,凋亡率由(4.34±0.07)%(阴性组〕增加至(21.77±0.40)%(JWH133组)(P<0.05)。20 ng/ml TNF-α能够诱导HaCaT细胞不同程度增加白细胞介素19CIL”19)、IL-22、IL-23等细胞因子的高表达,而30μmol/L JWH133处理后可降低上述细胞因子的表达。结论大麻素2型受体激动剂JWH133可抑制HaCaT细胞体外增殖、促进凋亡,且能够抑制TNF-α诱导的HaCaT细胞中一些重要免疫分子的表达。

脊髓β-内啡肽参与大麻素2型受体激动剂调节的癌痛吗啡耐受

目的探讨脊髓β-内啡肽是否参与大麻素2型(cannabinoid type 2 receptor,CB2)受体调节的癌症疼痛(以下简称"癌痛")吗啡耐受。方法采用Walker 256乳腺癌细胞注射到大鼠右后侧脚掌趾部建立癌痛模型。荷瘤大鼠随机分为6组,每组6只。按需要分别接受鞘内注射CB2受体激动剂、拮抗剂、皮下吗啡注射或联合给药,每天早晚两次,持续8 d。每天早上给药后30 min应用von Frey纤维丝和热平板实验评估大鼠的机械性疼痛阈值和热刺激回缩潜伏期。采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunoabsorbent assay,ELISA)检测脊髓β-内啡肽表达水平。结果慢性吗啡治疗可降低荷瘤大鼠机械性疼痛阈值和热疼痛阈值。相对于空白对照组,慢性吗啡治疗可下调脊髓β-内啡肽表达水平[(5.24±1.41)ng vs(12.46±3.50)ng,P<0.01]。共同给予非镇痛剂量的CB2受体激动剂8 d可明显抑制吗啡所引起的机械性疼痛[(19.33±3.36)g vs(9.5±1.07)g,P<0.01]和降低热疼痛阈值[(21.83±2.89)s vs(9.5±2.01)s,P<0.01],同时抑制脊髓β-内啡肽表达下调[(10.11±2.08)ng vs(5.24±1.41)ng,P<0.05]。结论鞘内注射非镇痛剂量的CB2受体激动剂可能通过抑制吗啡诱导的脊髓β-内啡肽表达下调而调节癌痛吗啡耐受。

大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响

目的探讨大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响。方法选取健康成年雄性SD大鼠24只,按照随机数字表法将大鼠分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(Sep组)、脓毒症+CB2R激动剂JWH133组(Sep+JWH133组),每组8只。采用盲肠结扎穿孔法复制脓毒症大鼠模型,Sep+JWH133组于术后1 h腹腔注射JWH1331.5 mg/kg,Sham组和Sep组分别于上述时间点腹腔注射等量生理盐水,模型复制24 h后,心脏采血。采用ELISA法检测血清肌酐(Scr)水平;HE染色法观察小肠组织及肾脏组织病理改变;免疫组织化学法测定肾脏自噬相关蛋白Beclin-1、Atg5的表达水平。结果光镜下Sham组为正常小肠和肾脏组织,无出血及炎症浸润,小肠组织损伤程度为0级。Sep组小肠绒毛上皮组织缺失或连续性中断,黏膜血管出血,炎症细胞大量浸润,组织损伤程度≥3级;肾脏近端小管上皮细胞排列紊乱,肾小球体积明显增大,系膜细胞肿胀,间质有明显出血及大量炎症细胞浸润。Sep+JWH133组病理改变明显减轻,小肠绒毛上皮组织较完整,仅有少许血管出血,少量炎症细胞浸润,组织损伤程度≤2级;肾脏结构较完整,间质仅有少量出血及炎症细胞浸润。Sep组和Sep+JWH133组Scr、肾小管Paller评分较Sham组升高(P<0.05),Sep+JWH133组SCr、肾小管Paller评分较Sep组降低(P<0.05)。Sep组和Sep+JWH133组自噬相关蛋白Beclin-1和Atg5的表达较Sham组上调(P<0.05),Sep+JWH133组Beclin-1和Atg5的表达较Sep组上调(P<0.05)。结论大麻素2型受体激动剂可以减轻脓毒症大鼠急性肾损伤,其作用机制可能与诱导肾脏自噬表达上调有关。

覆盆子化学成分的分离鉴定及其新型大麻素2型受体激动剂的筛选和抗骨质疏松作用评价

目的 以大麻素2型受体(cannabinoid receptor type 2,CB2R)为靶点,从补肾中药覆盆子中分离、鉴定、筛选得到具有激动CB2R的激动剂,并探讨其抗骨质疏松作用的机制。方法 以激动CB2R活性为导向进行分离并筛选,采用正相硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、大孔树脂、重结晶和半制备型高效液相色谱对二氯甲烷层和醋酸乙酯层浸膏进行分离,结合化合物理化性质和核磁共振波谱对分离得到的化合物进行结构鉴定。通过双荧光素酶方法筛选出具有可特异性激动CB2R的化合物,并通过测定转染CB2R的人胚胎肾细胞HEK293-CB2内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,c AMP)积聚水平和CB2R蛋白表达情况来验证筛选的化合物对CB2R的特异性激动活性,最后评价筛选得到的化合物对破骨细胞骨代谢方面的调节作用。结果 以激动CB2R为活性导向进行分离和筛选,共得到24个化合物,分别鉴定为山柰酚(1)、木犀草苷(2)、银椴苷(3)、金丝桃苷(4)、橙皮素(5)、刺芒柄花素(6)、槲皮素(7)、对羟基苯甲酸(8)、迷迭香酸(9)、对羟基苯甲酸乙酯(10)、水杨酸(11)、没食子酸(12)、咖啡酸(13)、原儿茶酸(14)、鞣花酸(15)、香草酸(16)、loliolide(17)、对羟基苯甲酸甲酯(18)、ethyl dioxindole-3-acetate(19)、苦莓苷F1(20)、科罗索酸(21)、委陵菜酸(22)、山楂酸(23)、野鸦椿酸(24)。双荧光素酶筛选体系从24个化合物中筛选得到2个新的CB2R激动剂(化合物5和8)。c AMP和蛋白免疫印迹表明筛选得到化合物5和8对CB2R具有特异性激动活性和较好的亲和力,可显著抑制破骨细胞的活性并影响其骨吸收功能。结论 化合物2、5、6、9、13、14、17、19为首次从中药覆盆子中分离得到。2个新的CB2R激动剂(化合物5和8)能特异性地激动CB2R并增加CB2R蛋白的表达,抑制给药刺激后HEK293-CB2细胞内c AMP的积累;以CB2R依赖性对破骨细胞功能的正常发挥产生影响。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂致2型糖尿病患者不良反应文献分析

目的 分析胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)致2型糖尿病患者药品不良反应(ADR)的发生特点和规律,为临床合理用药提供依据。方法 检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台中GLP-1RA致2型糖尿病患者ADR个案报道并整理分析。结果 收集个案报道102例,GLP-1RA引发ADR未见显著性别差异,ADR多发生于用药3个月内,可引发皮肤、皮下组织系统、胃肠系统、肾脏系统、心血管系统等多系统疾病。结论 临床应用GLP-1RA过程中应加强用药监护,尤其对既往存在相关基础疾病的患者,以防严重ADR发生。

达格列净联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病的疗效研究

目的探讨达格列净联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)对2型糖尿病患者血液流变学及胰岛素抵抗的影响。方法将2020年11月—2022年10月泉州市中医院收治的102例2型糖尿病患者随机分为2组,每组51例。对照组给予达格列净治疗,研究组采用达格列净联合GLP-1 RAs(利拉鲁肽)的治疗方案。比较2组临床疗效、血糖指标[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、空腹胰岛素(FINS)及胰岛素抵抗[胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、血液流变学指标[红细胞聚集指数(EAI)、红细胞压积(HCT)、红细胞变形指数(EDI)、血浆黏度(PV)]和不良反应。结果研究组总有效率为94.12%,高于对照组的80.39%,差异有统计学意义(P<0.05)。研究组和对照组治疗后FBG、2 hPG、HbAlc、BMI均低于治疗前,且研究组治疗后FBG、2 hPG、HbAlc水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,研究组FINS、HOMA-β水平高于对照组,HOMA-IR水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。研究组和对照组治疗后HDL-C均高于治疗前,TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前;研究组治疗后HDL-C水平高于对照组,TC、TG、LDL-C水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后,研究组和对照组EAI、HCT、EDI、PV水平均低于治疗前,且研究组EAI、HCT、EDI、PV水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。研究组不良反应总发生率为11.76%,与对照组的9.80%比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论达格列净联合GLP-1 RAs(利拉鲁肽)治疗2型糖尿病的疗效确切,可有效调节患者血糖及血脂水平,缓解胰岛素抵抗,改善血液流变学指标。

胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗合并超重或肥胖的2型糖尿病的疗效和安全性的Meta分析

目的系统评价胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)治疗合并超重或肥胖2型糖尿病(T2DM)患者的有效性与安全性。方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid、ClinicalTrial.gov、SinoMed、CNKI、WanFang Data和VIP数据库,搜集有关GLP-1RA治疗T2DM合并超重或肥胖患者的随机对照试验(RCT),检索时限均从2005年1月1日至2023年11月1日。由2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用R软件进行Meta分析,并采用GRADE系统进行证据质量评价。结果共纳入71个RCT,包括29476例患者。Meta分析结果显示,相比于其他降糖药,GLP-1RA在改善糖化血红蛋白[WMD=-0.55,95%CI(-0.65,-0.45),P<0.001]、减重[WMD=-2.61,95%CI(-3.25,-1.97),P<0.001]方面均具有优势;GLP-1RA对空腹血糖的改善效果呈时间依赖性[16周以内:WMD=0.25,95%CI(-0.17,0.66),P=0.250;16~52周:WMD=-0.06,95%CI(-0.32,0.20),P=0.650;>52~104周:WMD=-1.67,95%CI(-1.91,-1.43),P<0.001];安全性方面,GLP-1RA的总体不良反应发生率较高[RR=1.11,95%CI(1.07,1.15),P<0.001];但低血糖发生率低于胰岛素[RR=0.58,95%CI(0.48,0.71),P<0.001],而与口服降糖药的差异无统计学意义[RR=0.83,95%CI(0.58,1.19),P=0.310]。GRADE系统评价显示,仅低血糖发生率的证据等级为中等,其余结局指标的证据水平均为低级。结论当前证据显示,对于T2DM合并肥胖或超重患者,GLP-1RA尤其是司美格鲁肽相比于安慰剂、胰岛素或口服降糖药,能更有效兼顾降糖和减重,虽总体不良反应较多,但可减少低血糖发生。

基于Markov模型的胰高血糖素样肽1受体激动剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病药物经济学评价

目的 对胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)联合二甲双胍治疗2型糖尿病(T2DM)进行经济学评价。方法 从我国卫生体系角度出发,基于7项GLP-1RA联合二甲双胍治疗T2DM的随机对照试验(RCT),构建二甲双胍单药或联合GLP-1RA治疗T2DM的Markov模型,模拟治疗期间T2DM无并发症、T2DM伴并发症以及死亡3种状态的动态变化。模型以质量调整生命年(QALYs)为健康产出指标、以3倍我国2023年人均国内生产总值(GDP)为意愿支付(WTP)阈值。模型循环周期设定为1年,共计模拟20年,采用Markov模型进行队列模拟,以增量成本-效用比(ICUR)为评价指标,从而获得每种治疗策略的长期成本、效用及其经济性。通过对成本、效用及贴现的敏感性分析,检验研究结果的稳定性。结果 与二甲双胍单药治疗相比,5种GLP-1RA类药物(利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽)联合二甲双胍治疗方案的ICUR均小于3倍我国2023年人均GDP,增加的成本可接受。敏感性分析中各参数在设定的范围内变化,或将模拟时间延长至30年或50年,对研究结论无显著影响;概率敏感性分析结果表明,WTP阈值为3倍我国2023年人均GDP值(268 074元)时,二甲双胍联合司美格鲁肽0.5 mg方案具有成本-效用优势的概率最高,约为99.7%。结论 对于T2DM患者,相比于二甲双胍单药治疗,利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽以说明书推荐剂量联合二甲双胍治疗方案均属于优势方案,具有经济性。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂在改善2型糖尿病患者认知功能损伤中的研究进展

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是认知功能损伤的重要风险因素之一。认知功能损伤导致T2DM患者的自我管理能力下降,从而导致患者病情的进一步恶化。探索T2DM认知功能损伤的作用机制及预防和干预措施十分重要。研究表明,胰高血糖素样肽-1受体激动剂可降低血糖水平,已广泛应用于T2DM的临床治疗中。本文综述胰高血糖素样肽-1受体激动剂在T2DM患者认知功能损伤中的研究进展。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病患者认知功能障碍影响的研究进展

随着人口老龄化日益严重,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病人数逐年增加,已成为全球性的公共卫生问题。据2022年国际糖尿病联盟统计,全球约有5.36亿糖尿病患者,预计2045年将达到7.83亿[1]。

长效胰岛素联合GLP-1受体激动剂药物治疗2型糖尿病的疗效

观察长效胰岛素联合GLP-1受体激动剂药物治疗2型糖尿病的疗效。方法 应用异体实验配对分析法,选取2023年2月到2024年2月80例2型糖尿病患者资料进行统计分析,按照治疗环节用药差异,等分为人数相同的两组,给予对照组精蛋白锌胰岛素治疗,给予治疗组予以甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗,观察两组用药后的疗效。结果 治疗组糖尿病缓解疗效95.00%(37/40),对照组糖尿病缓解疗效70.00%(28/40),治疗组更优于对照组,有统计学意义(P<0.05)。两组在治疗前的血糖三项指标上对比差异较小,无统计学意义(P均>0.05);两组在治疗后的FPG、2hPG、HbAlc水平对比治疗前的均趋于正常值,且治疗组比对照组的趋近率更高,有统计学意义(P均<0.05)。治疗组在治疗后的血脂与血清相关指标如TRIG、LDL-C、Hs-CRP显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 长效胰岛素联合GLP-1受体激动剂药物治疗2型糖尿病的临床应用价值确切,能明显提升患者的血糖控制疗效,疗效显著的同时,还能明显改善患者预后,可作为有效治疗方案大力推广。

大麻素2型受体在加速正畸牙移动中的作用

目的 探讨大麻素2型受体(CB2)在正畸过程中对小鼠正畸牙移动(OTM)速率和压力侧牙周组织改建的作用。方法 筛选CB2^(-/-)和同窝WT型各30只雄性小鼠,6周龄时建立牙齿移动模型,建模时间分别为0、3、7、14、21 d(n=6)后取材,经体视显微镜测量牙移动距离;HE染色观察根压力区牙周组织变化;TRAP染色统计根压力区破骨细胞数量;免疫组织化学染色观察根压力区基质金属蛋白酶-9(MMP-9)阳性单核细胞和多核细胞的数量变化。结果 正畸牙移动距离测量结果显示,在21 d内,随着时间延长,牙齿移动距离逐渐增加,且3、7、14、21 d时CB2^(-/-)组牙齿移动距离均较WT小鼠增加;HE染色显示OTM第14天时CB2^(-/-)小鼠压力区牙周膜间隙宽度大于WT小鼠(P<0.000 1);TRAP染色显示14 d时,在第一磨牙远中根压力区硬骨板处,CB2^(-/-)小鼠的破骨细胞数量大于WT小鼠(P<0.001);MMP-9免疫组织化学染色显示OTM 14 d时,在压力区牙周膜区域,CB2^(-/-)小鼠的MMP-9(+)单核细胞和MMP-9(+)多核细胞数量均大于WT小鼠(P<0.05)。结论 CB2可加速正畸力作用下牙齿移动速率。CB2缺失加速正畸牙移动是通过加速牙移动过程中压力侧骨吸收实现的。

GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型2型糖尿病的疗效及对胰岛功能的影响

目的探讨GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型2型糖尿病(T2DM)的疗效及对胰岛功能的影响。方法肥胖型T2DM患者106例随机均分为对照组和观察组,对照组给予达格列净治疗,观察组给予GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗;分别在治疗前、治疗3个月时,采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG),层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c),氧化酶法和酶比色法分别检测三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC),根据治疗后的血糖水平评估临床疗效,比较治疗前后两组患者身高、体质量及体质量指数(BMI);于治疗前、治疗后3个月时检测两组患者空腹胰岛素(FINS);联合FPG检测结果计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能(HOMA-β);记录两组患者不良反应发生情况。结果治疗后,观察组FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组(90.6%)治疗总有效率高于对照组(75.5%)、差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组FINS、HOMA-IR低于对照组,HOMA-β高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组患者BMI低于对照组、差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率比较、差异无统计学意义(P>0.05)。结论GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型T2DM的疗效较好,其机制可能与两药联用调节患者体内糖脂代谢、保护胰岛功能有关。

大麻素2型受体激动剂JWH133干预对肺纤维化小鼠的保护作用

目的探讨大麻素2型受体激动剂JWH133对肺纤维化小鼠的保护作用。方法选24只C57BL/6J雄性小鼠按随机数字法分为对照组、模型组、JWH133干预组、JWH133+大麻素2型受体拮抗剂AM630拮抗组,每组6只。气管滴注博来霉素(5 mg/kg)制作小鼠肺纤维化模型,造模后第1天起,对照组小鼠腹腔注射0.9%氯化钠溶液0.1 ml,模型组小鼠腹腔注射0.9%氯化钠溶液0.1 ml,JWH133干预组小鼠腹腔注射JWH133(2.5 mg/kg,溶于生理盐水中)0.1 ml,JWH133+AM630拮抗组小鼠腹腔注射JWH133(2.5 mg/kg)和AM630(2.5 mg/kg)0.1 ml,28 d后处死所有小鼠,取肺组织,病理观察肺组织改变,并进行肺泡炎评分和Ashcroft评分,采用免疫组化测4组小鼠肺组织Ⅰ型胶原含量,酶联免疫吸附测定(ELISA)测4组小鼠血清中白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,测4组小鼠肺组织中羟脯氨酸含量,Western-blot测4组小鼠肺组织中Ⅲ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、磷酸化ERK1/2(P-ERK1/2)、磷酸化核糖体S6激酶1(P-p90RSK)蛋白表达水平;实时荧光定量聚合酶链式反应测4组小鼠肺组织中Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、α-SMA mRNA表达水平。结果与对照组比,模型组小鼠肺组织病理改变加重,肺泡炎评分升高[(3.833±0.408)分比(0.833±0.408)分,P<0.05],Ashcroft评分升高[(7.333±0.516)分比(2.000±0.633)分,P<0.05],Ⅰ型胶原吸光度值升高(0.065±0.008比0.018±0.006,P<0.05),炎性细胞浸润加重,羟脯氨酸含量升高[(1.551±0.051)μg/mg比(0.974±0.060)μg/mg,P<0.05];与模型组比,JWH133干预组小鼠肺组织病理改变减轻,肺泡炎评分降低[(1.833±0.408)分,P<0.05],Ashcroft评分降低[(4.167±0.753)分,P<0.05],Ⅰ型胶原吸光度值降低(0.032±0.004,P<0.05),炎性细胞浸润减轻,羟脯氨酸含量下降[(1.148±0.055)μg/mg,P<0.05];与JWH133干预组比,JWH133+AM630拮抗组小鼠肺组织病理改变加重,肺泡炎评分和Ashcroft评分升高,Ⅰ型胶原吸光度值升高,炎性细胞浸润加重,羟脯氨酸含量升高。与对照组比,模型组小鼠肺组织α-SMA、Ⅲ型胶原、P-ERK1/2、P-p90RSK蛋白表达升高,Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、α-SMA mRNA表达升高;与模型组比,JWH133干预组α-SMA(相对表达量0.60±0.17比1.34±0.19,P<0.05)、Ⅲ型胶原(相对表达量0.52±0.09比1.35±0.14,P<0.05)、P-ERK1/2(相对表达量0.32±0.11比1.14±0.14,P<0.05)、P-p90RSK(相对表达量0.43±0.14比1.15±0.07,P<0.05)蛋白表达下降;Ⅰ型胶原(相对表达量2.190±0.362比5.078±0.792,P<0.05)、Ⅲ型胶原(相对表达量1.750±0.290比4.935±0.456,P<0.05)、α-SMA(相对表达量1.588±0.060比5.192±0.506,P<0.05)mRNA表达降低;与JWH133干预组比,JWH133+AM630拮抗组小鼠肺组织α-SMA、Ⅲ型胶原、P-ERK1/2、P-p90RSK蛋白表达升高,Ⅲ型胶原、α-SMA mRNA表达升高。结论大麻素2型受体激动剂JWH133可抑制小鼠肺组织炎症,通过改善细胞外基质沉积减轻肺纤维化,其机制可能与抑制ERK1/2-RSK1信号通路有关。

SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者血糖指标的影响研究

目的探讨2型糖尿病(type 2 diadetes mellitus,T2DM)患者应用钠-葡萄糖共转运蛋白-2(sodium-glucose transporter 2,SGLT2)抑制剂与胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP1)受体激动剂的效果。方法选取2022年2月—2023年3月四平市中心人民医院收治的153例T2DM患者,按治疗方法不同分为对照1组(二甲双胍治疗)、对照2组(二甲双胍+SGLT2抑制剂治疗)与研究组(二甲双胍+SGLT2抑制剂+GLP-1受体激动剂治疗),各51例。比较3组血糖指标、胰岛功能和不良反应发生情况。结果治疗后,3组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血糖蛋白指标均较治疗前降低,对照2组和研究组均较对照1组低,且研究组低于对照2组,差异有统计学意义(P均<0.05)。治疗后,3组空腹胰岛素水平下降,对照2组和研究组均较对照1组高,且研究组高于对照2组;而胰岛素抵抗指数降低,且对照2组和研究组均较对照1组低,且研究组低于对照2组,差异有统计学意义(P均<0.05)。3组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂在2型糖尿病中的应用效果好,有利于改善患者血糖指标和胰岛素功能,且不会增加不良反应,安全性高。

新型降糖药物SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的心血管获益研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是两种新型降糖药物,其心血管获益已得到多项研究证实。《2023年欧洲心脏病学会糖尿病患者心血管疾病(CVD)管理指南》对这两类药物均给予最高级别的推荐,可用于降低2型糖尿病(T2DM)合并CVD患者心血管并发症或心力衰竭住院风险。本文就新型降糖药物SGLT2i、GLP-1RA的心血管获益研究进展作一综述。

大麻素1型受体参与疼痛调节机制的研究进展

大麻素1型受体(CB1R)是近年来研究较为广泛的内源性大麻素受体之一,在中枢和外周神经系统均有表达。CB1R位于突触前膜,通过逆行抑制性突触传递调节神经递质的释放,是治疗疼痛的有效靶点。激活CB1R对伤害性、病理性和炎性疼痛均具有镇痛效应,拮抗CB1R可引起疼痛敏化。本文通过对CB1R结构功能、信号转导、镇痛机制方面进行综述,为进一步了解疼痛的病理生理学机制及探索更优疼痛治疗方法提供参考。

不同GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的临床效果及安全性比较

目的 比较不同胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽)治疗2型糖尿病的临床效果及安全性。方法 选取2022年1—12月江门市中心医院收治的2型糖尿病患者150例,按电脑随机法分为A组50例、B组50例及C组50例。A组给予利拉鲁肽注射液,B组给予度拉糖肽注射液,C组给予司美格鲁肽注射液。3组患者均持续治疗4个月。比较3组临床疗效,治疗前后血糖指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA_(1c))]、空腹胰岛素(FINS)、体质指数(BMI),不良反应。结果 3组治疗总有效率比较,差异有统计学意义(χ^(2)=8.094,P=0.017)。C组治疗总有效率高于A组(98.00%vs. 80.00%,χ^(2)=8.274,P=0.004),但A组与B组、B组与C组总有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4个月后,C组FPG、2 hPG、HbA_(1c)低于A、B组,FINS高于A、B组(P均<0.01);B组FPG、2 hPG、HbA_(1c)低于A组,FINS高于A组(P均<0.01);C组BMI低于A、B组,且B组低于A组(P均<0.01)。C组不良反应总发生率低于A组(2.00%vs. 16.00%,χ^(2)=4.396,P=0.036),但A组与B组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(16.00%vs. 14.00%,χ^(2)=0.078,P=0.779)。结论 相较于利拉鲁肽、度拉糖肽,司美格鲁肽治疗2型糖尿病的疗效更佳,在控制血糖及BMI、提高胰岛功能、保障安全性方面更具优势;此外与利拉鲁肽相比,采用度拉糖肽治疗2型糖尿病在控制血糖及BMI、提高胰岛功能效果较好,临床可根据患者实际病情选择用药。

大麻素2型受体激动剂JWH133调节小鼠胰腺腺泡细胞钙信号及治疗急性胰腺炎的机制

目的观察JWH133对乙酰胆碱(ACh)引起的Ca^2+振荡的影响,探讨其作用机制及靶点。方法酶解法分离小鼠胰腺腺泡细胞,利用膜片钳全细胞记录,通过细胞外给药方式,在分离的胰腺腺泡细胞上观察10μmol/L JWH133对10 nmol/L ACh引起Ca^2+振荡的影响,检测JWH133的药理学作用。记录10μmol/L JWH133对10 mmol/L左旋精氨酸(L-Arg)引起的Ca^2+振荡增强作用的影响。通过L-Arg诱发小鼠急性胰腺炎模型,观察并测量胰腺组织结构,细胞形态及出血坏死情况。结果JWH133作用的靶点为细胞表面的大麻素2型受体(CB2R)。10μmol/L的JWH133能将10 nmol/L ACh引起Ca^2+振荡的标准化净电流减少到(26.0±4.2)%(P<0.01,n=9)。在CB2R敲除(CB2R-KO)小鼠,与给药前比较,施加10μmol/L的JWH133后,ACh引起Ca^2+振荡的净电流(标准化后)为(97.0±6.7)%(P>0.05,n=9)。应用10μmol/L的JWH133则可将10 mmol/L L-Arg引起增强的Ca^2+振荡的标准化静电流减少至(106.0±16.7)%(P<0.01,n=10)。此外,病理切片显示JWH133预处理的胰腺组织在水肿、炎症和坏死水平均有所改善,病理学评分差异有统计学意义(P<0.05,n=5)。结论JWH133是通过特异性抑制细胞外的CB2R来抑制细胞内Ca2+信号。JWH133对L-Arg诱发的小鼠急性胰腺炎模型的病理有改善作用。