夫马吉欣(TNP-470)Ⅰ期临床研究

目的：确定晚期肿瘤患者对夫马吉欣（O-（氯乙酰-氨甲酰基）烟曲霉素醇，O-（chloroacetyl-carbamoyl）fumagillol，TNP-470）的最大耐受剂量（MTD）、TNP-470的剂量限制性毒性（DLT）以及药动学特征，确定Ⅱ期临床推荐剂量。方法：27例晚期肿瘤患者入组，初始剂量为10mg·m^-2，依次递增为20，35，40，45，54mg·m^2。每组患者例数依次为3，3，3，4，9，5例。夫马吉欣注射液每日给药1次，静脉点滴1h，d1～5，d8～12及d15～19用药，28d为一治疗周期。给药前（0时）和开始滴注后10，25，40，55，65，75，85，95，105，120和150min取血并分离血浆供药动学研究。并于治疗结束后评价疗效。结果：27例晚期肿瘤患者均可评价毒性。DLT为呼吸困难，发生率10／27，其中Ⅲ度毒性4例（20mg组1例，45mg组1例，54mg组2例），停药后缓解。主要不良反应为失眠，使用安眠药可部分改善症状，停药后缓解。其他不良反应有头痛、头晕、恶心、呕吐、食欲减退、乏力，均较轻微。尚有皮疹（1例）、心悸（1例）、腹痛（1例）等少见不良反应发生，程度轻微，未予处理自行缓解。未见明显的血液毒性及肝肾损害毒性。22例可评价疗效，无CR和PR病例，2例达MR，分别为肾上腺皮质癌和上颌窦癌患者，有效部位均为肺转移灶；SD9例，PD 11例。药动学呈二室模型，平均半衰期（7．57±3．26）min。MTD为45mg·m^2。结论：晚期肿瘤患者对夫马吉欣耐受性良好，MTD为45mg·m^2。推荐II期临床的剂量为40mg·m^2，每周5d给药，连续3周，休息1周为1个治疗周期。

HPLC法测定夫马吉欣含量及其有关物质

目的：建立高效液相色谱法测定夫马吉欣的含量及其有关物质。方法：采用Hypersil—C18色谱柱(250mm×4．6mm，5μm)，以水-甲醇(40：60)为流动相，流速1．0mL·min-1，检测波长为210nm。结果：夫马吉欣的线性范围为1．47-9．45μg，r＝0．9999，最低检出限为3ng，精密度为0．3％。结论：本方法简便可靠，可用于产品的质量控制和生产过程的监测。

夫马吉欣联合氟尿嘧啶抗人胃癌细胞生长机制探讨

目的:探讨夫马吉欣(TNP-470)联合氟尿嘧啶对人胃癌细胞株SGC-7901裸鼠皮下移植瘤的抗肿瘤机制。方法:建立人胃癌裸鼠皮下移植瘤模型,随机分为对照组:5%葡萄糖液0.2mL/只;TNP-470组:0.6mg(0.2mL)/只;5-FU组:1.2mg(0.2mL)/只;联合用药组:5-FU:1.2mg(0.2mL)/只+TNP-470:0.6mg(0.2ml)/只,腋窝皮下注射,隔日1次,连续用药24d。每4d测量肿瘤大小,停药后24h处死裸鼠,称取肿瘤质量,计算抑瘤率,免疫组化检测移植瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)、环氧化酶-2(COX-2)、微血管密度(MVD)及凋亡指数。结果:治疗后TNP-470组、5-FU组、联合用药组肿瘤的体积、质量均低于对照组(P<0.05);5-FU组瘤质量、体积低于单用TNP-470组(P<0.01),联合用药组、肿瘤质量体积和质量最低(P<0.01)。TNP-470组、5-FU组和联合用药组的抑瘤率分别为22.29%、69.52%和86.46%。TNP-470组胃癌组织中VEGF、COX-2、MVD较对照组明显降低,凋亡指数升高(P<0.05),TNP-470联合5-FU组的VEGF、COX-2、MVD较其他3组都有降低,凋亡指数较其他3组升高(P<0.05)。结论:TNP-470能通过抑制VEGF、COX-2、MVD的表达抑制肿瘤新生血管形成,诱发肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤生长,TNP-470联合5-FU抗胃癌生长作用更强。