TNF-α-308基因多态性与皖南地区克罗恩病患者英夫利昔单抗继发性失应答的关联性

目的探究皖南地区克罗恩病(CD)患者应用英夫利昔单抗(IFX)治疗继发性失应答(SLOR)的独立危险因素。方法对2018年1月—2021年4月皖南医学院弋矶山医院消化内科收治并应用IFX治疗的皖南地区CD患者进行分析。根据IFX临床应答情况分为持续性应答组和SLOR组,分析TNF-α-308基因多态性等临床资料组间差异,筛选IFX治疗SLOR独立危险因素并评估其诊断效能。结果70例CD患者SLOR发生率为28.6%。SLOR组患者既往肛周病变和肛周手术史占比、第4次IFX治疗前C反应蛋白(CRP)水平高于持续性应答组(P<0.05),TNF-α-308基因多态性组间无显著关联(P>0.05)。既往肛周病变[P=0.009,OR=15.633,95%CI=(1.959,123.740)]和第4次IFX治疗前CRP水平[P=0.010,OR=1.055,95%CI=(1.013,1.099)]是IFX治疗SLOR的独立危险因素,两个变量联合预测IFX治疗SLOR的诊断效能优于单个变量。结论临床应重视第4次IFX治疗前CRP≥3.89 mg·L^(-1)并有既往肛周病变的CD患者,密切监测其临床应答情况;TNF-α-308基因多态性不能作为皖南地区CD患者IFX治疗反应的预测因子。

克罗恩病合并低蛋白血症患者对英夫利昔单抗失应答的用药分析与监护

目的探讨临床药师在克罗恩病患者出现英夫利昔单抗继发性失应答的个体化治疗和用药监护中的作用。方法临床药师参与1例克罗恩病合并低蛋白血症患者的药学实践过程,及时查阅文献对英夫利昔单抗血药浓度检测结果进行解读,分析该药的药动学过程,高度怀疑患者血清白蛋白水平降低致消除加快,浓度降低引起继发性失应答。结果临床药师协助医生调整药物治疗方案,患者经治疗后病情趋于好转。结论临床药师充分了解药物药动学变化,对治疗药物监测结果进行解读,可协助临床发现药物治疗相关问题,有利于建立个体化治疗方案,提高患者生物制剂用药的安全性及有效性。

英夫利西单抗治疗炎症性肠病失应答

炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）是一种慢性非特异性肠道炎症疾病,包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）、克罗恩病（Crohn＇s disease,CD）和未分类炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified,IBDU）,其病因和发病机制尚不完全清楚,目前研究认为主要由免疫反应介导,并与遗传因素、环境因素密切相关。英夫利西单抗（infliximab,IFX）是一种杂交嵌合IgG 1单克隆抗体,分子系列中75%是人源性,25%是鼠源性,

活动期克罗恩病IFX维持治疗期间发生失应答的相关危险因素研究

目的探讨活动期克罗恩病(CD) IFX维持治疗期间发生失应答的危险因素。方法选取内蒙古呼和浩特市第一医院2015年6月至2018年6月收治的90例CD患者,将出现IFX继发性失应答的患者纳入失应答组,随访结束仍应用IFX治疗的CD患者纳入持续应答组。比较失应答组与持续应答组临床资料差异,并进行多因素Logistic回归分析。结果 90例患者中,3例(3.33%)患者治疗初始无应答,87例(96.67%)患者应答,其中70例(80. 46%)至随访结束持续应答(持续应答组),17例(19.54%)发生继发性失应答(失应答组)。单因素及多因素分析显示失应答组第4次注射IFX前的C反应蛋白≥3 mg/L患者的占比与第4次注射IFX前的IFX谷浓度≤3.5μg/mL患者的占比明显高于持续应答组,差异有统计学意义(P <0.05)。结论第4次注射IFX前的IFX谷浓度≤3.5μg/mL及C反应蛋白≥3 mg/L是活动期CD患者IFX发生继发性失应答的独立危险因素,临床应重视CD患者诱导治疗后、维持治疗前相关指标的检测。

英夫利昔单抗治疗克罗恩病失应答的研究进展

英夫利昔单抗是一种与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)特异结合的人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,对传统药物治疗无效的克罗恩病(CD)具有诱导缓解作用,并可长期维持缓解。有研究显示,25%～40%CD患者在维持治疗中出现对药物失应答(LoR),其机制目前并不清楚,涉及英夫利昔单抗抗体,自身抗体如抗核抗体、抗双链DNA抗体,药物代谢等多个方面。此文主要就LoR的产生机制及处理方案进行综述。

克罗恩病英夫利昔单抗治疗失应答的影响因素分析

目的分析克罗恩病(CD)英夫利昔单抗(IFX)治疗失应答的影响因素。方法回顾性分析使用IFX治疗的63例CD患者的临床资料,包括年龄、性别、发病至治疗时间(病程)、蒙特利尔分型(包括诊断时年龄A、病变部位L和疾病行为B)、联用免疫制剂、联合肠内营养、合并瘘管、合并肛周病变、合并肠外表现、治疗前克罗恩病活动指数(CDAI)评分、BMI、CRP、CRP降低率[(第四次治疗前CRP-基线CRP)/基线CRP]、基线红细胞沉降率(ESR)、基线血红蛋白(Hb)、基线白蛋白(ALB)等。根据IFX诱导治疗3次后的CDAI评分分为原发失应答组和应答组,应答组的患者根据应答情况分为继发失应答组和持续应答组。比较原发失应答组和应答组以及继发失应答组和持续应答组的上述临床资料,采用Logistic回归分析CD患者IFX治疗失应答的影响因素。结果63例CD患者中,22例(34.9%)患者发生IFX治疗失应答,发生原发失应答的患者8例(12.7%),继发失应答的患者14例(22.2%),原发失应答组和应答组患者BMI、疾病行为和联合肠内营养比较,P均<0.05。未发现原发失应答的独立预测因素;继发失应答组和持续应答组患者性别、CDAI评分和Hb比较,P均<0.05,治疗前CDAI评分>220分是继发失应答的独立预测因素(P<0.05)。结论IFX治疗CD患者失应答不可避免。患者的疾病行为、BMI和联合肠内营养是IFX治疗原发失应答的可能影响因素。CDAI评分>220分为IFX治疗继发失应答的独立预测因素,性别、CDAI评分和Hb与IFX治疗继发失应答有关。

52周英夫利西疗程中第14周中性粒细胞与淋巴细胞比值可预测克罗恩患者是否对治疗产生失应答

目的探索英夫利西(IFX)疗程中第14周时获得的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)能否预测克罗恩患者中失应答的发生。方法 2012年1月~2016年12月,54名克罗恩患者在武汉市中南医院接受了IFX治疗。所有患者在诱导治疗后均得到了缓解,并且在治疗开始后52周内定期回医院接受治疗。我们回顾性分析了这些病人的资料,以了解14周时的NLR值与IFX失应答的相关性。结果 54名克罗恩患者中,15(27.8%)名在接下来的疗程中出现了IFX失应答。相较于持续应答的患者,失应答患者第14周时的NLR值更高[3.51(2.90~6.25)vs 1.77(1.2~2.56),P=0.00],受试者工作特征曲线分析发现在52周的治疗中,14周时NLR值预测克罗恩患者发生IFX失应答的最佳截点是2.75。该截点对应的敏感性为93.331%,特异性为84.62%,曲线下面积为0.903(0.731~0.959)。单因素分析发现14周时NLR值与无复发生存率相关(P=0.00),多因素分析发现14周时NLR值对克罗恩患者发生IFX失应答有独立预测作用,其风险比(OR)为1.851(95%CI:1.096~3.026,P=0.021)。结论 IFX疗程第14周时所获得的NLR值是预测克罗恩患者发生IFX失应答的一项有效指标。

英夫利昔单抗治疗炎症性肠病失应答的研究进展

英夫利昔单抗(IFX)是首个用于治疗炎症性肠病(IBD)的生物制剂,对传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎疗效显著。然而,部分患者疗效欠佳甚至是无疗效,称为药物的失应答(LOR)。研究显示,10%~30%患者对IFX起始治疗无应答,但起始应答较好而随着时间推移又失去疗效的患者比例高达50%。目前LOR发病机制尚不明确,涉及药物代谢、抗药抗体、疾病状态等多个因素,本文就LOR的产生机制及应对策略进行综述。

溃疡性结肠炎患者对英夫利昔单抗原发性失应答的肠道黏膜基因筛选

目的筛选英夫利西单抗(IFX)治疗溃疡性结肠炎(UC)的原发性失应答与应答患者的差异表达基因(DEGs)并进行生物信息学分析,预测对IFX失应答的UC患者的潜在靶点。方法采用GEO2R在线工具软件分析IFX治疗的UC患者数据集GSE14580、GES12251和GSE23597,获得DEGs;通过String数据库构建DEGs-蛋白质相互作用(PPI)网络,应用David软件进行功能和信号途径富集分析;通过Cytoscape软件及cytoHubba插件筛选出关键基因,导入DGIdb数据库中寻找潜在有效的生物制剂。结果共筛选出UC患者对IFX治疗原发性失应答的DEGs 143个,其中上调基因10个、下调基因133个;基因本体论(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析提示,DEGs主要富集于炎症反应、免疫反应、对维生素D反应、Toll样受体(TLR)通路以及肿瘤坏死因子(TNF)信号通路等。将Cytoscape软件及cytoHubba插件筛选出的得分最高的前20个关键基因导入DGIdb数据库进行分析,得分排名前3位的潜在有效的生物制剂分别为萨利鲁单抗、阿伐可泮、托拉利单抗。结论 UC原发性失应答样本中共有143个DEGs,主要富集于白细胞介素-6产生的调控、对维生素D的反应、TLR通路以及TNF信号通路等。萨利鲁单抗、阿伐可泮、托拉利单抗是对IFX治疗原发性失应答的UC患者潜在的治疗药物。

克罗恩病患儿英夫利昔单抗治疗失应答预测方法研究进展

英夫利昔单抗是目前治疗克罗恩病应用较广泛的生物制剂之一,但在实际应用过程中,部分患者会存在失应答,可能造成患者疾病难以控制以及治疗成本的增高。如何在早期鉴别出失应答已成为治疗的关键组成部分,但目前学术界尚无统一的预测标准。所以该文对近些年预测英夫利昔单抗治疗克罗恩病失应答的相关指标,如英夫利昔单抗浓度及抗抗体监测、血清学指标、超声、磁共振成像及内窥镜检查、克罗恩病临床指标、HLA-DQA1*05基因、新开发的模型和指标及其判断标准进行综述。

1例对英夫利西单抗失应答肛瘘型克罗恩病患者的病例分析

1例反复发作的难治性肛瘘型克罗恩病患者使用英夫利西单抗出现继发性失应答,经治疗药物监测,联合硫唑嘌呤及剂量强化后仍无法达到预期治疗目标。临床药师参与其个体化药物治疗及监护过程,参考相关指南与文献后,对英夫利西单抗失应答的危险因素及原因进行分析,建议转换方案首选乌司奴单抗。治疗过程中,除了临床药师协助医师制定药物治疗方案,同时进行疗效和不良反应监护与随访,用药12周后患者粪便钙卫蛋白和C反应蛋白明显下降且实现瘘管愈合。本文可为类似复杂肛瘘型克罗恩病患者经优化治疗后英夫利西单抗仍失应答的方案调整提供用药参考。

克罗恩病患者抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗中发生原发性失应答的危险因素分析与预测模型构建

目的探究克罗恩病患者抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体(简称单抗)治疗中发生原发性失应答(PNR)的独立危险因素并构建预测模型。方法纳入2018年12月1日至2022年7月31日于武汉大学人民医院行抗TNF-α单抗治疗的103例克罗恩病患者(建模组),选择武汉大学中南医院同期行抗TNF-α单抗治疗的109例克罗恩病患者(验证组)。收集所有患者首次行抗TNF-α单抗治疗前的基线临床资料,包括C反应蛋白(CRP)、简化克罗恩病活动指数(CDAI)、克罗恩病改良乘数简化内镜评分(MM-SES-CD)等。采用多因素logistic回归分析筛选克罗恩病患者抗TNF-α单抗治疗中发生PNR的独立危险因素并构建列线图预测模型。通过比较受试者操作特征曲线(ROC)的曲线下面积(AUC),计算净重新分类指数(NRI)、综合判别改善指数(IDI),以及决策曲线分析(DCA)评估预测模型的预测效能和临床应用价值。统计学方法采用DeLong检验。结果多因素logistic回归分析显示,基线CRP较高[OR=1.030,95%置信区间(95%CI)1.002~1.059]、高简化CDAI(OR=1.399,95%CI 1.023~1.913)和高MM-SES-CD(OR=1.100,95%CI 1.025~1.181)为克罗恩病患者抗TNF-α单抗治疗中发生PNR的独立危险因素(P=0.033、0.036、0.008)。ROC分析显示,CRP、简化CDAI、MM-SES-CD、预测模型在建模组和验证组的AUC分别为0.697(95%CI 0.573~0.821)、0.772(95%CI 0.666~0.879)、0.819(95%CI 0.725~0.912)、0.869(95%CI 0.786~0.951)、0.856(95%CI 0.756~0.955),预测模型在建模组的AUC大于CRP和简化CDAI,差异均有统计学意义(Z=3.00、2.75,P=0.003、0.006),与MM-SES-CD和验证组比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);但建模组预测模型相对MM-SES-CD的NRI与IDI分别为0.205(95%CI 0.002~0.409,P=0.048)和0.098(95%CI 0.022~0.174,P=0.011),提示预测模型的预测能力较MM-SES-CD更佳。DCA显示,预测模型在建模组和验证组中均有较大的临床获益。结论基于克罗恩病患者抗TNF-α单抗治疗中发生PNR的独立危险因素成功构建了预测模型,经验证,该预测模型具有良好的预测效能和较大的临床获益。

超声在英夫利西单抗治疗儿童克罗恩病继发性失应答诊断中的价值

目的探讨超声对英夫利西单抗治疗儿童克罗恩病维持期继发性失应答的诊断价值。方法回顾性分析2017年1月至2021年12月在首都医科大学附属北京儿童医院接受英夫利西单抗治疗且临床应答的克罗恩病患儿51例,并在维持期观察是否有继发性失应答的发生。收集治疗第14周超声检查结果,以了解超声检查肠壁及肠周愈合情况与继发性失应答的相关性。结果治疗随访至54周,51例患儿中共15例(29.4%)发生继发性失应答。相较于持续应答患儿,继发性失应答患儿在治疗第14周时肠壁更厚[5.0(3.8,6.0)mm比3.0(2.0,4.0)mm,P<0.001],肠壁分层结构消失比例更高[8/15(53.33%)比3/36(8.33%),P<0.001],肠壁厚度>3.0 mm时,敏感性为0.955,特异性为0.483。肠壁分层是否清晰诊断继发性失应答的敏感性为0.727,特异性为0.825。联合诊断继发性失应答的敏感性为0.933,特异性为0.611。结论克罗恩病儿童英夫利西单抗治疗第14周超声测量肠壁厚度>3.0 mm和肠壁层次不清晰,可为药物继发性失应答诊断提供重要信息。

炎症性肠病患儿对英夫利昔单克隆抗体治疗失应答的影响因素研究进展

炎症性肠病(IBD)是包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和未定型结肠炎在内的一组病因不明的慢性非特异性胃肠道炎症性疾病。近年来儿童IBD的发病率逐年增加,对患儿、家庭及社会造成了相当大的疾病负担。英夫利昔单克隆抗体(IFX)作为一种有效的重要治疗方法,近年来临床上对其出现失应答的IBD患儿逐渐增多,其原因复杂且不明确。本文将对可能导致IBD患儿对IFX治疗出现失应答的因素进行讨论和归纳,以期寻找合适的方法提高IFX对IBD患儿的治疗效果。

克罗恩病对英夫利昔单抗继发性失应答的诊疗

克罗恩病(Crohn's disease CD)是一种慢性肠道炎症性肠病,主要累及消化道末端,但可波及全消化道。CD的传统治疗药物效果欠佳,且易复发,目前生物制剂已经成为长期控制CD进展的常用药物,英夫利昔单抗(Infliximab,IFX)作为最早用于治疗克罗恩病的生物制剂,其对CD的疗效已经得到肯定。但仍有部分患者使用IFX时效果不明显,本文主要对英夫利昔单抗治疗克罗恩病出现失应答的主要机制及后续治疗进行阐述。

英夫利西单抗治疗炎症性肠病失应答的处理

英夫利西是一种抗TNF-α的单克隆抗体,现常用于治疗炎症性肠病,但在临床的应用常常因为发生失应答而受到限制。对于发生失应答的患者,目前已有使用皮质醇激素预处理,联合硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或是联合两种生物制剂,调整英夫利西剂量或是英夫利西的给药方式以及换用其他药物等可选的处理方式,本文结合国内外文献就当前对英夫利西失应答的处理方法进行综述。

英夫利西单抗失应答的被动治疗药物监测在炎症性肠病治疗中的药物经济学系统评价

目的:英夫利西单抗(infliximab,IFX)用于炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)治疗可能出现药物失应答,对于IFX失应答,临床采用传统经验增加药物剂量策略或根据治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)策略。为评价其经济性,本研究系统评价IBD患者IFX失应答的被动TDM策略与传统经验增加剂量策略的药物经济学价值。方法:计算机检索PubMed等中英文数据库于1998-2020年发表的IFX失应答的被动TDM策略与传统经验增加剂量比较的经济性评价文献,根据事先确定的纳入与排除标准筛选文献,再按照卫生经济学评价报告标准共识(CHEERS)清单评估,系统评价2种策略经济性。结果:纳入的7项研究中,4项临床研究及3项模型研究,其中6项研究显示,被动TDM给药与传统经验给药具相似有效性,采用被动TDM策略支付更低医疗费用。一项研究发现不检测策略较被动TDM更有效而鉴于证据有限需谨慎看待可能不具成本效果。对7项研究进行质量评估,其中5项(71.4%)均在好至优秀等级。结论:现有证据显示,IBD患者IFX失应答的被动TDM策略较传统经验增加剂量可节省成本或更具成本效果。

乌司奴单克隆抗体和维得利珠单克隆抗体失应答的发生情况及对策

乌司奴单克隆抗体(UST)和维得利珠单克隆抗体(VDZ)在中国已经上市1年余, 初始对药物治疗应答的患者在后续继续治疗的过程中均可能存在失应答的情况, 如何进行有效、规范的针对性处理成为临床工作者面临的重要问题。由于这两种药物的作用机制、剂型、使用方法及免疫原性均与既往药物不尽相同, 故针对其失应答的应对策略也应作出改变。本文结合近年来国内外发表的与UST及VDZ相关的循证医学证据来探讨这两种新型生物制剂失应答的发生情况及应对策略。

炎症性肠病患者对英夫利昔单抗原发性失应答研究进展

炎症性肠病(IBD)是一组慢性非特异性肠道炎症性疾病,英夫利昔单抗是IBD治疗中最早使用也是目前国内应用最广泛的生物制剂。随着英夫利昔单抗的广泛使用,发现有部分患者在治疗过程中出现对药物失应答。关于英夫利昔单抗治疗IBD失应答的具体原因和机制,特别是关于原发性失应答,目前还不明确。IBD患者体内药物消除、药物浓度和非肿瘤坏死因子驱动的炎症过程及其他可能机制等多方面的原因都有可能参与原发性失应答的形成。

血清英夫利西单克隆抗体谷浓度联合C反应蛋白水平对英夫利西单克隆抗体继发性失应答的预测

目的 评估英夫利西单克隆抗体（IFX）开始诱导治疗14周时的血清IFX谷浓度和CRP水平在预测IFX维持治疗CD患者发生继发性失应答方面的作用.方法 纳入2015年11月至2016年10月接受IFX治疗的43例CD患者,在第0、2、6周予5 mg/kg静脉滴注IFX进行诱导治疗,随后每隔8周予相同剂量的IFX进行长期维持治疗.在第1次注射IFX后14周时检测患者血清IFX谷浓度和CRP水平,采用 Harvey-Bradshaw指数评分对CD患者的疾病活动度进行评估.根据随访结果,将入组患者分成失应答组和持续应答组,分析两组患者诱导治疗开始14周时的IFX谷浓度和CRP水平的差异.统计学分析采用Mann-Whitney U检验和ROC曲线.结果 经过中位随访时间54周后,43例CD患者中,18例（41.9%）对IFX持续应答,11例（25.6%）对IFX失应答.在IFX诱导治疗后14周时,失应答组血清 IFX 谷浓度为2.30 μg/mL（0.52 μg/mL,2.92 μg/mL）,低于持续应答组的5.10 μg/mL （3.54 μg/mL,9.34 μg/mL）,差异有统计学意义（Z= -3.236,P=0.001）;失应答组血清CRP水平为3.10 mg/L（0.38 mg/L,21.70 mg/L）,高于持续应答组的0.51 mg/L（0.27 mg/L,1.50 mg/L）,差异有统计学意义（Z= -1.732,P=0.015）.ROC曲线分析显示,诱导治疗开始后14周时,血清IFX谷浓度和CRP水平预测失应答的 AUC值分别为0.864（95% CI 0.728-0.999）和0.694（95% CI 0.469-0.920）,灵敏度分别为83.3% 和81.8%,特异度分别为94.4% 和54.5%,准确度最高临界值分别为3.115 μg/mL和5.93 mg/L.结论 CD患者在 IFX诱导治疗开始后14周时的血清 IFX 谷浓度〈3.115 μg/mL和CRP水平〉5.93 mg/L可能是IFX维持治疗期间发生失应答的有效预测因素.