7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的合成研究

采用7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)和1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-硫醇(5-MMT)为原料,以乙酸为溶剂,甲磺酸为催化剂,经亲核取代制备7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-AMCA),探讨了物料配比、催化剂用量、溶剂用量、反应时间、温度等因素对反应的影响,在7-ACA与5-MMT原料摩尔配比为1∶1.20,反应温度65℃、反应时间100 min等较佳工艺条件下,得到7-AMCA的收率为89.87%,HPLC纯度99.21%.产品结构经1H-NMR,IR和元素分析表征确认.

注射用盐酸头孢唑兰中有关物质的分离与结构鉴定

目的从注射用盐酸头孢唑兰样品中分离制备头孢唑兰有关物质,并进行结构鉴定,为质量研究提供杂质对照品。方法采用制备色谱进行分离纯化,通过NMR、MS进行结构解析。结果制备分离得到3个化合物,分别为咪唑并[1,2-b]哒嗪、头孢唑兰的Δ3-异构体和去咪唑并哒嗪头孢唑兰。结论头孢唑兰的Δ3-异构体和去咪唑并哒嗪头孢唑兰为新化合物。

2D-LC-IT-TOF/MS法鉴定注射用头孢替唑钠未知杂质3的结构

目的:应用在线脱盐-高效液相色谱-离子阱-飞行时间质谱(2D-LC-IT-TOF/MS)法对注射用头孢替唑钠在药典条件下检出的未知杂质3结构进行分析。方法:1stD-LC色谱条件:Inert Sustain^(TM)C_(18)(250 mm×4. 6 mm,5μm)色谱柱,枸橼酸溶液(取枸橼酸3 g,加水溶解并稀释至900 ml)-乙腈(90∶10)为流动相进行等度洗脱; 2ndD-LC色谱条件:Inert SustainTMC18(50 mm×2. 1 mm,2μm)色谱柱,0. 1%甲酸-乙腈(85∶15)为流动相进行等度洗脱;质谱条件:ESI正离子检测,雾化气流速1. 5 L·min^(-1),干燥气流速10 L·min^(-1),脱溶剂管温度200℃。根据多级质谱信息来推定药典条件下检出的未知杂质3结构。结果:药典方法下,注射用头孢替唑钠中共检出3个有关物质,推定出其中1个含量大于0. 1%的有关物质的结构。结论:建立的方法可用于注射用头孢替唑钠中杂质的鉴定,为注射用头孢替唑钠的质量控制与工艺优化研究提供可靠的保证。

头孢菌素中间体7-DAMC的合成工艺研究

对7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的抗菌活性基团2-位羧基酯化和3-位取代基进行结构修饰,即采用7-ACA和1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-硫醇(5-MMT)为原料经3-位取代基亲核取代制备7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-AMCA),然后用7-AMCA与二苯基重氮甲烷(DPM)发生2-位羧基酯化反应合成头孢菌素中间体7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯(7-DAMC),研究了其影响因素,优化了反应条件,7-AMCA的收率为89.87%,HPLC纯度99.21%,7-DAMC的HPLC纯度98.73%,收率74.76%.7-DAMC产品结构经1H-NMR和IR表征确认.

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。

甲氧头孢菌素中间体7-AMCA的合成工艺优化

7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸（7-AMCA）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）和1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-硫醇（5-MMT）为原料，以乙酸为溶剂，甲磺酸为催化剂，经亲核取代制备得到7-AMCA。本文主要探讨了物料配比、催化剂用量、反应时间和温度等因素对反应的影响，并通过二次回归建立了数学模型，确定了合成7-AMCA的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率高达93．24％，HPLC纯度98．76％。产品结构经^1H NMR和IR表征确认。

头孢唑肟酸合成方法研究

目的优化头孢唑肟酸合成条件。方法考察四氢呋喃,乙酸乙酯,二氯甲烷,N,N-二甲基乙酰胺四种溶剂对7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)与2-(2-氨基-4-噻唑基-2-甲氧亚胺乙酸苯并噻唑硫酯(AE活性酯)合成头孢唑肟酸收率的影响。结果确立了较优合成工艺条件:以乙酸乙酯为溶剂,n(7-ANCA)∶n(AE活酯)∶n(三乙胺)=1︰1.2︰2时,产品收率91.8%,纯度99.85%(HPLC),产品质量符合药典标准。结论此方法简捷、易于产业化。

回归正交优化头孢菌素中间体7-DTMC合成工艺

7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的重要中间体。采用7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯(7-DAMC)为原料,以对甲基苯硫氯(TSC)为氨基保护试剂,二氯甲烷为溶剂,1,2-环氧丙烷为催化剂和4分子筛为脱水剂剂反应制备得到7-DTMC。本文主要探讨了反应温度、反应时间、物料配比、催化剂用量等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-DTMC的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率89.71%,HPLC纯度99.34%。产品结构经1H-NMR和FT-IR表征确认。

头孢唑肟钠的合成

目的简化头孢唑肟钠的合成路线。方法以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸为原料,与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸,再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论所制得的产品质量好,产率达87.4%。本方法操作简便,适于工业化生产。

头孢唑肟钠合成工艺研究

目的对头孢唑肟钠的合成工艺条件进行研究。方法以廉价的乙酰乙酸乙酯为起始原料,经亚硝化、溴化、环合、甲基化一锅反应,水解后得氨噻肟酸,与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应合成邻苯二甲酰亚胺氨噻肟活性酯,然后与7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟。结果该合成工艺切实可行,其产率达到93.5%。结论该合成工艺操作简单,原料易得,总收率高,副反应少,同时降低了成本,具有良好的应用前景。

头孢唑肟钠的合成

简化头孢唑肟钠的合成路线。方法:以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸为原料,与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸,再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论:所制得的产品质量好,产率达88.7%。本方法操作简便,适于工业化生产。

关注头孢唑林注射剂的严重不良反应（节选）

头孢唑林为β-内酰胺类广谱抗生素，为第一代注射用头孢菌素。该药对大多数敏感的革兰阳性球菌与常见的革兰阴性杆菌均有较强抗菌作用。

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

以水合肼和马来酸酐为原料,经缩合、氯化、氨解和关环4步反应合成头孢唑兰的中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪,总收率为65.5%。探讨了影响反应的主要因素,并通过1HNMR对产物结构进行了表征。

3-氨基-6-氯哒嗪的微波合成研究

3-氨基-6-氯哒嗪是合成第四代头孢类抗生素—头孢唑兰的重要中间体。本文以马来酸酐为起始原料,通过肼解、卤代以及微波辅助氨解法合成了3-氨基-6-氯哒嗪,优化了反应条件,探讨了影响反应的主要因素,反应收率理想,微波辅助合成取得了较好的效果。用1H NMR对各步产品进行了表征。

咪唑并[1,2-b]哒嗪合成方法综述

咪唑并[1,2-b]哒嗪是头孢唑兰的重要中间体。本文综述了中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的六条合成路线,以及由6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪合成咪唑并[1,2-b]哒嗪的两种方法,探讨了各条路线的优缺点。

头孢洛林—武田制药和Forest Laboratories公司共同研发申请新药上市

头孢洛林（ceftaroline，PPI-0903M，T-91825）由头孢唑兰（cefozopran）衍生得到。作用机制与β-内酰胺类抗生素一致，与青霉素结合蛋白（PBPs）结合起作用。

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成

目的合成头孢唑兰中间体(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸。方法以氰乙酰胺为起始原料,依次经甲氧亚氨化、加成、酯化、与硫氰化钾反应、构型转换和水解共6步反应制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR和MS谱确证。该工艺路线原料易得,操作简便,总收率为29.8%,具有一定的工业化价值。

关爱儿童,全球新药研发方兴未艾

呼吸系统疾病始终是最常见的儿科疾病.据统计约10%～20%的儿童罹患哮喘.儿科恶性疾病如白血病等近年的发病率也有上升趋势,引起儿童死亡的疾病主要有肿瘤、心脏病、先天性缺陷、慢性下呼吸道疾病以及肺炎和流感等.其中,药物和手术治疗的并发症也是较为常见的儿童死亡原因.