头孢托仑酯随机双盲对照治疗细菌性感染临床评价

为评价头孢托仑酯（ＭＥ１２０７）治疗细菌性感染的有效性和安全性，采用随机双盲对照试验和开放试验方法共治疗８０例患者，其中ＭＥ１２０７（Ａ药）与头孢克肟（Ｂ药）随机双盲各治疗２０例（呼吸系统和泌尿系统各１０对），ＭＥ１２０７开放试验治疗４０例（呼吸系统２０例、泌尿系统１０例、皮肤软组织感染１０例）。每日４００ｍｇ，疗程７～１４ｄ。ＭＥ１２０７痊愈率和有效率在对照试验中为８０％和９５％，在开放试验中为７５％和９２．５％，总痊愈率为７６．７％，总有效率为９３．３％，细菌培养阳性率为１００％，细菌清除率在对照试验和开放试验中分别为９５％和９２．５％。纸片法药敏试验中ＭＥ１２０７敏感株百分率为１００％，与头孢哌酮相同，而优于头孢克肟和头孢克洛，明显优于阿莫西林（４８．８％）。ＭＥ１２０７６０例中６例出现不良反应，表现为消化道反应３例，转氨酶升高２例，凝血酶原时间延长１例。与对照药头孢克肟相比在痊愈率、有效率、细菌清除率及不良反应发生方面均无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。ＭＥ１２０７在每日４００ｍｇ剂量下治疗轻、中度细菌感染安全、有效。

头孢托仑酯合成路线图解

头孢托仑酯（Cefditoren Pivoxil，1）1994年由日本明治制果公司开发，用于治疗革兰阳性菌及革兰阴性菌引起的感染，对多种细菌都显示出很强的抗菌效力。由于头孢托仑酯抗菌谱广，因而广泛应用于临床。本文对1的合成方法进行了归纳总结。

头孢托仑匹酯超饱和自乳化颗粒剂的制备及质量评价

目的制备添加了沉淀抑制剂的头孢托仑匹酯超饱和自乳化释药系统(CEFP-S-SEDDSs)及其颗粒剂,并评价其质量。方法通过溶解度实验和伪三元相图确定头孢托仑匹酯自乳化释药系统(CEFP-SEDDSs)的处方组成及比例,并以羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)作为沉淀抑制剂,制备得到CEFP-S-SEDDSs;采用硅酸铝镁作为载体固化CEFP-SSEDDSs,并与其他辅料混合制备成CEFP-S-SEDDSs颗粒剂;评价CEFP-S-SEDDSs颗粒剂的理化性质——热力学稳定性、自乳化效果、稀释稳定性、微观形态;比较CEFP-S-SEDDSs颗粒剂和市售头孢托仑匹酯颗粒剂的体外溶出度。结果CEFPSEDDSs的处方组成:单亚油酸甘油酯(Maisine CC)为油相,15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol HS15)为乳化剂,二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP)为助乳化剂,配比为6∶2∶2。CEFP-S-SEDDSs及其颗粒剂经pH 1.2盐酸溶液稀释后均形成的微乳呈球状,分散性良好,其形成的微乳粒径分别为(104.6±3.7)、(139.5±3.8)nm,分散性指数(PDI)分别为(0.174±0.009)和(0.208±0.012),Zeta电位分别为(−13.6±0.6)mV和(−13.4±0.3)mV。CEFP-S-SEDDSs颗粒剂在pH 1.2盐酸介质溶液中溶出速度与市售头孢托仑匹酯颗粒剂相当;但当介质溶液pH值升高至6.8后,市售CEFP颗粒剂中的药物浓度急剧下降,大量药物以沉淀形式析出,CEFP-S-SEDDSs颗粒剂仅有少部分以沉淀形式析出。结论CEFP-SSEDDSs颗粒剂能够有效抑制因pH值变化而导致CEFP析出沉淀,有望促进药物充分吸收,提高药物生物利用度.

4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成研究

研究了头孢托仑匹酯3-位侧链4-甲基-5-甲酰基噻唑(1)的合成工艺,以氯丙酮(2)和硫脲为起始原料,经环合、Vilsmeier甲酰化、重氮化还原脱氨基得到4-甲基-5-甲酰基噻唑(1),反应总收率为58.5%。考察了重氮化还原脱氨基反应中溶剂、反应温度、亚硝酸叔丁酯及添加剂二甲基亚砜的用量对产物1收率的影响,得出了优化工艺条件。

4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成

以氯丙酮和硫脲为起始原料,经环合、Vilsmeier甲酰化、重氮化还原得到头孢托仑匹酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑,反应总收率为42.8%。重点考察了Vilsmeier甲酰化反应中双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)/DMF用量、反应温度和反应时间对中间体4收率的影响,得出了较佳的工艺条件,并对其反应机理进行了探讨。