T细胞选择性核苷类似物奈拉滨

奈拉滨为T细胞选择性核苷类似物,为9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的水溶性前体药物,ara-G在白血病的原始细胞中转化为ara-G的三磷酸盐(ara-GTP),从而抑制DNA合成,导致细胞死亡。主要用于治疗病情复发或对药物无应答的T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴瘤(T-LBL)患者。现对其作用机制、药效学、药动学和临床评价做一介绍。

非水滴定法测定奈拉滨原料药的含量

目的建立奈拉滨原料药的含量测定方法。方法以0.1 mol/L的高氯酸溶液为滴定液,采用非水滴定法测定,并比较了不同溶剂和不同指标剂对测定结果的影响。结果以冰醋酸为溶剂,照电位滴定法滴定,终点明显,方法可行。连续测定5次,平均含量为99.8%(RSD=0.22%),测得结果与液相色谱法结果基本一致。结论该方法操作简便、精密度高,可作为奈拉滨原料药含量测定的方法。

奈拉滨的合成研究进展

奈拉滨为T细胞选择性核苷类似物,为9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的水溶性前体药物。Ara-G在白血病的原始细胞中转化为ara-G的三磷酸盐(ara-GTP),从而抑制DNA的合成,导致细胞死亡。奈拉滨主要用于治疗病情复发或对药物无应答T细胞急性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴瘤患者,是近年上市的一种新药,应用前景较好。简要介绍了一些奈拉滨的合成方法,并对一些主要技术方法进行了分析,提出了奈拉滨的合成趋势。

不同制备工艺对奈拉滨注射液稳定性的影响

目的:制备奈拉滨注射液,并考察其稳定性。方法:通过性状、pH、有关物质检查等考察,拟定处方组成与制备工艺。采用低温冻融试验、长期留样、加速试验考察其稳定性。结果:按优化的最佳处方及工艺制备的3批中试样品均合格。结论:该制剂处方工艺合理可行,质量可控。

RP-HPLC法同时测定白血病患者血浆中奈拉滨及其代谢物

目的:建立HPLC法同时测定人体血浆中奈拉滨及其代谢物ara-G(9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤),用于临床患者静脉滴注奈拉滨后血药浓度的监测和药动学研究。方法:内标药吉西他滨;色谱柱为Waters XBridge Shield RP18(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为5 mmol·L^(-1)乙酸铵水溶液-乙腈(乙酸调p H至4.0),梯度洗脱,柱温为40℃,检测波长为254 nm,流速为1.0 m L·min^(-1)。结果:奈拉滨与ara-G血药浓度分别在1~400μg·m L^(-1)、1~50μg·m L^(-1)范围内线性关系良好(r=0.999);低、中、高3个浓度的提取回收率在80%~95%;批内、批间精密度的RSD均小于5%。结论:本法简便、灵敏、回收率高、重复性好,可用于人体血浆中奈拉滨和ara-G的测定与药代动力学研究。

治疗T-淋巴细胞白血病新药——奈拉滨(Nelarabine)的研究进展

奈拉滨(Nelarabine)是细胞毒素脱氧鸟苷ara-G的水溶性前药,用于治疗对至少两种化疗方案无反应或治疗后又复发的急性T-细胞淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和T-细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。其进入血液后能在腺苷脱氨酶的作用下,迅速脱甲基,转化成ara-G,通过抑制DNA的合成,诱导易感细胞脱噬从而起作用。

奈拉滨治疗2例成人复发/难治性T淋巴细胞白血病的疗效并文献复习

目的观察奈拉滨治疗成人复发/难治性T淋巴细胞白血病的疗效及不良反应。方法奈拉滨1 500 mg/(m2.d)静滴2 h(第1、3、5天),21 d为1个疗程。1例复发性T-ALL给予2个疗程,1例难治性T-ALL给予1个疗程。结果 1例复发T-ALL在第1个疗程后获完全缓解伴不完全血象恢复(CRi),继续应用奈拉滨1个疗程后获CR。但4个月后疾病再次复发。8个月后死于急性心肌梗塞。另1例难治性T-ALL应用1个疗程后无治疗反应,停用奈拉滨,应用其他联合化疗后获CR,已行异基因造血干细胞移植,病情稳定。2例患者均出现Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应,Ⅰ～Ⅱ级神经系统毒性,Ⅰ级消化道反应,1例出现轻度肝功异常。无奈拉滨治疗相关死亡。结论奈拉滨用于治疗复发/难治性T淋巴细胞白血病,疗效尚可,不良反应可以耐受,可作为T-ALL治疗的一个新选择。

奈拉滨注射液细菌内毒素检查

目的建立奈拉滨注射液的细菌内毒素检查法。方法按《中国药典》2010年版二部细茵内毒素检查法进行实验。结果奈拉滨注射液稀释4倍时对细菌内毒素检查法无干扰作用。结论建立奈拉滨注射液细茵内毒素检查法是可行的。

合成奈拉滨C-1位α-异构体的新方法

报道了一种合成奈拉滨C-1位α-异构体——2-氨基-6-甲氧基-9-α-D-阿拉伯糖呋喃糖基-9H-嘌呤(7α)的新方法。以D-阿拉伯糖为原料,经醚化,乙酰化和取代3步反应制得中间体1,2,3,5-O-四乙酰基-D-阿拉伯呋喃糖苷(4);4与甲氧基修饰的嘌呤经Vorbrüggen偶联反应后脱保护基合成了7α,其结构经1H NMR确证。

奈拉滨的合成工艺改进

目的:改进奈拉滨的合成方法。方法:以2-氨基-6-氯嘌呤和2,3,5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖为起始原料,经取代、氯代、缩合、水解四步反应合成奈拉滨。结果:合成的目标化合物,其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱及元素分析确证。结论:本方法简化了操作步骤,优化了反应条件,降低了成本,提高了收率。

奈拉滨的合成

阿糖鸟苷与乙酐反应保护糖环上的羟基得2',3',5'-三-O-乙酰基阿糖鸟苷,然后经三氯氧磷氯代得6-氯-2',3',5'-三-O-乙酰基阿糖鸟苷,最后在碳酸钠-甲醇体系中脱除乙酰基,同时用甲氧基取代氯原子制得抗白血病药物奈拉滨,总收率为73%。

HPLC法测定奈拉滨注射液的含量

目的:建立奈拉滨注射液含量及有关物质的HPLC检测方法。方法:采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱,流动相为0.01mol·L-1磷酸氢二钠溶液-乙腈(95∶5),流速1.0mL.min-1,检测波长为249nm。结果:奈拉滨与其相邻杂质峰能完全分离,奈拉滨在0.415～4.155μg·mL-1浓度范围内线性关系良好(r=0.9999),高、中、低3种不同浓度的回收率分别为99.8%,99.9%,100%。结论:本方法操作简便,精密度好,结果准确可靠,可用于该制剂的质量控制。

GC测定奈拉滨中有机溶剂残留量

目的建立奈拉滨中有机溶剂残留量的气相色谱分析方法。方法色谱柱为SE-54石英毛细管柱(30 m×0.53 mm,1.0μm),氢火焰离子化检测器(FID),载气为氮气,流速40 mL.min 1。进样口温度:200℃,检测器温度:250℃,分流比为50∶1,柱温为程序升温:初始温度40℃保持5 min,以50℃.min 1升至200℃保持5 min。外标法进行定量,并对分离条件进行了研究。结果甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯的线性范围分别为14.93～746.4 ng(r=0.999 4),1.950～97.45 ng(r=0.999 8),2.980～149.0 ng(r=0.999 6),25.12～1 256 ng(r=0.999 8);平均回收率(n=9)分别为100.6%(RSD=1.87%),101.0%(RSD=2.27%),99.7%(RSD=3.41%),100.4%(RSD=1.52%)。结论该方法快速、准确、灵敏度高、重复性好,可作为奈拉滨中有机溶剂残留量的测定方法。

基于指数随机图模型的专利引用关系形成机制研究——以奈拉滨药物为例

[目的/意义]专利引用关系形成问题是理解创新网络的一个重要问题。传统的回归模型对观察对象设定的独立性假设,无法将网络的结构效应因素整合到模型中来提供综合性的统计推断。指数随机图模型(ERGM,Exponential Random Graph Model)是一种创新性的统计推断方法,它能够将属性特征、自组织特征以及网络协同特征三种特征综合起来观察。[方法/过程]以奈拉滨药物的专利引文网络作为研究对象,利用ERGM系统检验了影响专利引用关系的五种机制:专利属性的主效应;专利引用时间的差值效应;专利引用关系的聚敛效应;专利引用关系的传递效应;专利引用关系的网络协同效应。[结果/结论]五种机制都在奈拉滨药物的专利引用关系的形成过程发挥了作用。但三种效应对于奈拉滨药物的专利引用关系的形成作用最为显著:共享发明人关系协同效应、共享家族关系协同效应、传递效应。一些辅助机制也会对专利引文关系形成产生影响,如引文时滞、权利要求数量和参考文献数量。