奈韦拉平对乙醇脱氢酶催化活性的影响及机制研究

奈韦拉平(Nevirapine,NVP)是一种在临床上用于治疗和预防艾滋病的药物,但NVP会导致肝脏中一些酶的活力异常。乙醇脱氢酶(ADH)是肝脏中一种重要的代谢酶,目前NVP对ADH催化活性的影响尚不清楚。因此,本研究通过光谱学和分子对接技术探究NVP对ADH催化活性的影响及机制。实验结果表明,NVP通过诱导ADH的二级结构发生改变的模式激活ADH的催化活性,并且呈现剂量依赖性。NVP在范德华力和氢键的驱动下进入ADH的辅酶空腔从而形成稳定的二元复合物。热力学实验结果表明两者之间的结合常数为1.478×10^(4)L·mol^(-1)(298K)。此外,NVP与ADH的Leu326、Ile328、Arg48等氨基酸残基之间的Pi-Cation、Pi-Alkyl以及Alkyl作用力在维持复合物稳定性方面同样发挥重要作用。

依非韦伦、奈韦拉平或洛匹那韦/利托那韦方案对艾滋病病毒/艾滋病病人血脂代谢的长期影响

目的观察依非韦伦(EFV)、奈韦拉平(NVP)或洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)方案对艾滋病病毒(HIV)感染者/艾滋病(AIDS)病人(简称HIV/AIDS病人)血脂代谢的长期影响。方法采用回顾性队列研究的方法,以南京市第二医院2013年3月至2018年12月启动抗逆转录病毒治疗(ART)的成年HIV/AIDS病人为研究对象,收集其人口学、临床基线和治疗随访数据,分析纳入对象在随访期间三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)以及TC/HDL-C的检测水平及异常率的变化情况。结果与EFV相比,NVP组在具体随访期间有较高TG异常率和较低的HDL-C、FPG和TC/HDL-C异常率,两组总的血脂异常率随时间增加有明显变化;相较EFV,LPV/r组在具体随访期间有较低的FPG异常率和较高的TG、TC以及TC/HDL-C异常率,两组异常TG、TC、HDL-C、FPG和TC/HDL-C百分率随时间增加有明显变化。结论与EFV相比,NVP可能与有利的脂质谱相关但LPV/r可能对血脂危害更大,另外,EFV对血糖的影响高于其他两药,糖尿病病人应谨慎选择并做好监测。临床医生需要高度警惕HIV/AIDS病人启动ART治疗相关高脂血症所带来的潜在风险。

奈韦拉平预防HIV母婴传播对新生儿胆红素水平的影响

目的 观察奈韦拉平预防人类免疫缺陷病毒(HIV)母婴传播对新生儿胆红素水平的影响。方法 选取2021年10月—2022年9月赣州市第五人民医院收治的已确诊HIV感染的孕产妇30例,在其分娩过程中提供安全助产服务,产后对新生儿(30例,研究组)提供人工喂养,并在6 h内喂服奈韦拉平口服混悬液,另选择本院同期正常孕产妇生产的新生儿30例作为对照组。监测比较2组新生儿出生7 d内经皮测胆红素、血清总胆红素水平,并随访2组婴儿出生6周的生长发育情况,统计研究组新生儿肝肾功能、胃肠功能及不良反应发生情况。结果 用药后3、5、7 d,研究组新生儿经皮测胆红素、血清总胆红素水平较用药前逐渐下降,且用药后不同时点经皮测胆红素、血清总胆红素水平低于对照组(P均<0.01);研究组与对照组新生儿体质量增长速度、头围增长速度、身长增长速度比较差异均无统计学意义(P>0.05);研究组新生儿随访6周出现肝肾功能异常1例、胃肠功能异常2例、呕吐1例、腹泻2例、肝损伤1例及贫血1例。结论 应用奈韦拉平预防HIV母婴传播的治疗,可对新生儿胆红素水平产生降低作用,且对于新生儿的肝肾功能、胃肠功能、生长发育及不良反应影响较小。

高效液相色谱-串联质谱法同时测定奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定和依非韦伦的血药浓度

目的建立高效液相色谱串联质谱技术(HPLC-MS/MS)同时检测奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定和依非韦伦(均为抗艾滋病药)的血药浓度方法。方法用蛋白沉淀法提取,色谱柱为EclipseXDB-C18(4.6mm×150mm,5μm),流动相为(甲醇+0.3%甲酸)-(水+0.3%甲酸)=80∶20,流量为0.5mL·min-1,用质谱多反应监测方法(MRM)检测。结果齐多夫定与拉米夫定的线性范围为25～3200μg.L-1,奈韦拉定与依非韦伦的线性范围为50～6400μg.L-1,最低检测限均为1μg.L-1;司他夫定的线性范围为100～3200μg.L-1,最低检测限为5μg.L-1,γ均大于0.99。高、中、低3个浓度的日内精密度小于10%,日间精密度小于15%,绝对回收率均大于50%。结论用HPLC-MS/MS法能同时快速、准确测定血浆中这5种药物。

奈韦拉平的合成

氰乙酰胺和乙酰乙酸乙酯经缩合环合、氯化、氰基水解、霍夫曼降解、催化氢解脱氯、选择性氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶,再与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应、环丙胺亲核取代和闭环反应生成奈韦拉平,总产率39%。

人血浆中拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平的LC-MS／MS法测定

建立了LC-MS/MS法同时测定人血浆中拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平。以克来夫定为内标,血浆样品用甲醇沉淀蛋白处理,采用ESI源正离子模式、多反应监测进行定量分析。三组分的线性范围均为20～5000ng/ml,方法回收率为96.45%～101.5%,批内、批间RSD分别小于6.4%和6.7%。已用于健康志愿者同时服用3种药物的药动学研究。

非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平

艾滋病是严重威胁人类健康的传染性疾病 ,它是由HIV引发 ,特别是HIV 1。奈韦拉平是一种新型的非核苷类逆转录酶抑制剂 ,该药与核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂合用可用于治疗艾滋病 。

奈韦拉平的合成工艺

目的研究奈韦拉平的合成工艺。方法以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为原料,依次与2-氯烟酰氯缩合成化合物3、再与环丙胺高压氨解、最后发生分子内亲核取代反应,成功合成了奈韦拉平。结果合成的奈韦拉平经1H-NMR和ESI-MS确证结构,总收率质量分数为56.8%。结论缩合反应以二氯甲烷替代易燃、有毒的环己烷/二氧六环混和溶剂为溶剂,以吡啶替代N,N-二甲基苯胺或碳酸钾为缚酸剂,操作安全、简捷,且收率有所提高。取代反应以叔丁醇钾替代了比较危险的氢钠(NaH)或昂贵的六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)。

奈韦拉平片血药浓度测定及健康人体药动学

目的：建立高效液相色谱法测定人血浆中奈韦拉平浓度，并研究了奈韦拉平片的健康人体药动学。方法：采用高效液相色谱法测定奈韦拉平血浆药物浓度，并应用苓法研究10名健康受试者单剂量口服奈韦拉平片200mg后的药动学。结果：奈韦拉平在62．5～4000μg·L^-1范围线性良好（r=0．9999），回收率，日间、日内差等均符合生物样品分析要求。药动学研究结果表明，奈韦拉平片体内过程符合一房室开放模型，主要药动学参数：Cmax为（2357±387）μg·L^-1；tmax为（3．7±1．1）h；t1/2ka为（0．7±0．9）h；t1/ke为（54．1±15．4）h；CL／F为（1．2±0．3）L·h^-1；V／F为（93．4±18．1）L；AUC0-t为（154．5±34．5）mg·h·L^-1，AUC0-∞为（173．7±44．1）mg·h·L^-1。结论：本方法便捷，灵敏，准确，适用于奈韦拉平血药浓度测定和药动学研究，本研究药动学结果可为临床用药提供依据。

奈韦拉平不良反应文献分析

奈韦拉平（nevirapine）化学结构名称为：11-环丙基-5，11-二氢4-甲基-6氢-双吡啶-[3，2-b：2，3-e]二氮杂革-6-酮，是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制药（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI），可与HIV-1的逆转录酶直接连接，并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA和DNA依赖的DNA聚合酶活性，与其他抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。

奈韦拉平2种片剂的人体生物等效性比较

目的:评价奈韦拉平国产片与进口片之间的人体生物等效性。方法:20名健康男性受试者,随机分为2组,分别于早晨空腹一次口服国产片或进口片200mg。1wk后再交叉服药。用HPLC法,以水∶甲醇=55∶45为流动相,蛋白沉淀后直接测定奈韦拉平血药浓度。结果:奈韦拉平国产片与进口片的主要药动学参数:tmax为(3.95±s0.22)h和(4.0±0.5)h,cmax为(13.8±1.9)mg·L-1和(14.0±2.1)mg·L-1,t1/2为(46±7)h和(42±8)h,AUC0～168为(765±198)mg·h·L-1和(779±132)mg·h·L-1,AUC0～∞为(839±230)mg·h·L-1和(840±150)mg·h·L-1。奈韦拉平国产片平均相对生物利用度为(97±14)%。结论:奈韦拉平国产片与进口片具有生物等效性。

国产奈韦拉平片健康人体相对生物利用度研究

目的研究国产奈韦拉平片健康人体相对生物利用度。方法采用双周期自身交叉对照试验设计,20名健康志愿者po国产和进口奈韦拉平片各200 mg后采用高效液相色谱法测定血浆药物浓度。用3P97药动学软件进行药动学参数计算及生物等效性评价。结果两种奈韦拉平片的药-时曲线均符合一房室模型,参比制剂、受试制剂的主要药动学参数如下：t_(max)分别为(3.50±1.05)和(4.20±1.24)h；ρ_(max)分别为(2394±392)和(2170±434)μg·L^(-1)。,t_(1/2ka)分别为(0.85±1.00)和(0.79±0.51)h,t_(1/2ke)分别为(52.30±13.82)和(55.59±10.51)h；AUC_(0～t)分别为(149.20±30.54)和(154.05±27.77)mg·h·L^(-1),AUC_(0-∞)分别为(168.30±40.22)和(173.30±36.65)mg·h·L^(-1)。与标准参比制剂相比,受试制剂的相对生物利用度F_(0-t)为(104.97±16.51)%,F_(0-∞)为(105.21±18.93)%。对两制剂间的AUC_(0～t),AUC_(0～∞)和ρ_(max)进行双向单侧t检验,表明两种制剂具有生物等效性。结论国产和进口奈韦拉平片具有生物等效性。

含奈韦拉平与依非韦仑抗反转录病毒治疗后HIV-1耐药突变比较

目的比较基于奈韦拉平(NVP)和基于依非韦仑(EFV)抗反转录病毒治疗诱发HIV-1耐药突变发生率。方法采集123例人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)感染者抗凝全血,提取血浆病毒RNA,荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测病毒。巢式PCR方法扩增HIV-1 pol区基因片段核酸序列,行序列测定及耐药基因分析。结果 10例患者联合抗反转录病毒治疗(c ART)前检出HIV-1变异耐药,将113例c ART患者分为NVP组82例和EFV组31例。随访期(31.0±14.6)个月,总体耐药率、NRTIs耐药突变发生率,NVP组高于EFV组(分别为χ2=6.823,P=0.009和χ2=5.490,P=0.019)。Y188H/L和G190A/S变异率,NVP组亦高于EFV组(分别为χ2=4.148,P=0.042和χ2=5.076,P=0.024)。两组均未发现主要的蛋白酶抑制药耐药变异。结论部分患者c ART前已经存在HIV-1耐药变异。c ART后,NVP更易诱发HIV耐药突变。

反相高效液相色谱法测定人血清中奈韦拉平浓度

目的:建立RP-HPLC法测定人血清中奈韦拉平的浓度.方法:以盐酸左氧氟沙星为内标,色谱条件:ZORBAX Eclipse XDB-C8色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为15 mmol·L-1磷酸氢二铵溶液(pH=7.5)-乙腈(80:20);流速1.5 mL·min-1;检测波长295 nm.结果:线性范围为0.05～8μg·mL-1,相关系数r=0.999 3.结论:测定方法简便、准确、专属性好.

抗艾滋病药奈韦拉平合成技术研究新进展

奈韦拉平(NVP)是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一,其合成方法的研究近年来受到广泛关注。笔者介绍了目前国内外该化合物合成技术的最新进展,分析了6条合成路线,讨论了各合成方法的优缺点,并对其合成技术的发展作了展望。

国产与进口奈韦拉平在健康人体的生物等效性

目的评价奈韦拉平(抗艾滋病药)国产胶囊剂、片剂与进口片剂在健康人体的生物等效性。方法24名健康男性志愿者按照随机顺序接受3种药物200mg,用二重3×3拉丁方设计,高效液相色谱法检测奈韦拉平的血浆浓度。结果奈韦拉平国产胶囊剂、片剂与进口片剂的主要药代动力学参数:Cmax分别为(1.98±0.48),(2.02±0.58)和(1.96±0.49)mg·L-1;tmax分别为(3.30±0.45),(3.30±0.47)和(3.30±0.47)h;t1/2分别为(46.40±14.10),(46.02±11.79)和(44.08±13.90)h;AUC0-t分别为(110.28±30.86),(111.98±29.81)和(109.40±31.04)mg·h·L-1;AUC0-∞分别为(126.92±35.82),(128.85±33.71)和(126.80±39.39)mg·h·L-1,2种受试制剂的相对生物利用度分别为(101.06±10.51)%和(102.77±11.27)%。结论奈韦拉平国产胶囊剂、片剂与进口片剂具有生物等效性。

奈韦拉平胶囊的人体生物等效性研究

目的:研究国产奈韦拉平胶囊与进口奈韦拉平片的生物等效性。方法:24名健康男性志愿者随机交叉单剂量口服受试制剂(国产奈韦拉平胶囊)或参比制剂(进口奈韦拉平片),采用高效液相色谱法测定血药浓度,计算药动学参数和相对生物利用度。结果:受试制剂与参比制剂的Cmax分别为(2.516±0.446)、(2.798±0.394)μg/ml;tmax分别为(7.5±10.7)、(3.6±2.1)h,t1/2分别为(51.4±25.3)、(46.4±9.8)h;AUC0～168分别为(160.540±38.007)、(167.459±30.629)(μg·h)/ml;AUC0～∞分别为(180.064±51.005)、(183.052±36.828)(μg·h)/ml;受试制剂的相对生物利用度为(98.368±22.99)%。结论:受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

奈韦拉平片在健康人体的药代动力学和生物等效性

目的研究2种国产奈韦拉平片(抗病毒药)在健康人体内的药代动力学,并评价这2种制剂的生物等效性。方法20例健康成年男性受试者随机分组,按自身对照单次口服奈韦拉平片200 mg后,采用HPLC法测定奈韦拉平的血浆浓度,非房室模型法计算各主要药代动力学参数,并进行方差分析和生物等效性评价。结果参比制剂与受试制剂奈韦拉平的tmax分别为(3.5±2.1)、(3.0±1.9)h;Cmax分别为(2.6.±0.5)、(2.6±0.5)mg·L-1;t1/2分别为(57.6±10.4)、(58.6±10.2)h;MRT分别为(55.6±6.5)、(56.8±5.0)h;AUC0-t分别为(167.6±36.1)、(171.8±32.7)mg·L-1.h;AUC0→∞分别为(169.9±36.6)、(174.2±33.1)mg·L-1.h;CL/F分别为(1.2±0.3)、(1.2±0.2)L.h-1;Vd/F分别为(100.3±20.4)、(99.4±20.8)L;受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(103.7±11.6)%。结论受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

奈韦拉平的波谱特征和结构确证

目的确定奈韦拉平的结构。方法采用IR、UV、MS、1H-NMR、13C-NMR对奈韦拉平进行结构确证,对所有的1H-NMR和13C-NMR谱进行了归属。结果与结论根据谱学特征确证了奈韦拉平的结构。