奎尼丁/奎宁与苦参碱/氧化苦参碱对HERG钾通道的作用及构效关系研究

目的：应用电生理及分子生物学技术研究同分异构体奎尼丁／奎宁及苦参碱／氧化苦参碱对表达在非洲蛙卵及HEK293细胞HERG通道的作用及作用位点。结果：在非洲蛙卵细胞，奎尼丁和奎宁均产生剂量依赖性阻断HERG通道的作用，奎尼丁IC50为3±0．03μM，奎宁IC50为44±0．6μM，奎尼丁效价强度是奎宁的14倍。在HEK293细胞，奎尼丁IC50为0．8±0．1μM，奎宁IC50为11±3μM，奎尼丁效价强度是奎宁的15倍。奎尼丁和奎宁对突变的F656C通道作用的IC50分别为771±81μM和391±40μM，表明二药对突变的F656C通道亲和力大大降低。苦参碱10、100μM对HERG通道具有一定的抑制作用，与对照组比没有显著差异；苦参碱1μM对HERG通道电流有促进作用，由给药前的53．1±9．3pA／pF增加至81．1±28．7pA／pF（P〈0．05）。氧化苦参碱对HERG通道具有剂量依赖性抑制作用，10μM可抑制HERG电流22％（P〈0．05）。结论：奎尼丁和奎宁对HERG通道均有抑制作用，奎尼丁与HERG通道亲和力大大强于奎宁，解释了奎尼丁引起长-QT综合症而奎宁没有此作用的原因。奎尼丁和奎宁在HERG通道的作用位点是F656氨基酸，二药与苯丙氨酸的相互作用决定其立体异构体对HERG通道作用的差异。苦参碱、氧化苦参碱对HERG通道作用存在较大差异，氧化苦参碱分子增加一个氧原子，增强了对HERG通道亲和力。