奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤治疗初治原发中枢神经系统淋巴瘤的疗效分析

目的通过回顾性研究分析奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤(RMO方案)治疗新诊断原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者的临床疗效和安全性。方法收集2021年1月—2023年1月在我院治疗的初治PCNSL患者资料。所有患者均接受RMO方案治疗:奥布替尼片150 mg口服,1次/d,d1~21;利妥昔单抗375mg·m^(-2)静脉滴注,d1;甲氨蝶呤注射液3.5 g·m^(-2)静脉滴注3 h,d2;21 d为1个治疗周期。所有患者均治疗6个周期,每2个周期后进行疗效评估,6个周期治疗结束后行PET-CT及脑核磁评估疗效。治疗结束后,符合移植条件者行自体造血干细胞移植巩固治疗,有条件者进行奥布替尼维持治疗。观察患者的临床疗效及不良反应。结果共纳入12例患者,中位年龄58(45~74)岁,病理类型均为CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。治疗4个周期后疗效评估为完全缓解(CR)4例、部分缓解(PR)7例、疾病进展(PD)1例,CR率为33.3%,客观缓解率(ORR)为91.7%。治疗6个周期后疗效评估为CR 8例、PR 2例、PD 2例,CR率为66.6%,ORR为83.3%。中位无进展生存期(mPFS)未达到,中位总生存期(mOS)未达到,6个月PFS率为83.3%,6个月OS率为100%,12个月PFS率为64.8%,12个月OS率为80.8%。有8例患者接受基因突变检测,其中MCD型7例、A53型1例。7例MCD型患者接受治疗后ORR为100%,CRR为85.7%。主要不良反应为疲劳(25.0%),仅有1例不良反应≥3级,最常见的血液学毒性为白细胞减少(16.7%),所有患者均未发生房颤及肾功能衰竭。结论RMO方案对于初治PCNSL患者是安全、有效的治疗方案。

奥布替尼在分枝杆菌感染宿主巨噬细胞中的免疫调控作用

目的:探讨新型布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂奥布替尼在结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染宿主巨噬细胞中的免疫调控作用。方法:通过人急性单核白血病细胞(human acute monocytic leukemia cells,THP-1)培养与分化,用耻垢分枝杆菌感染分化后的THP-1细胞,并以不同浓度的奥布替尼处理,比较其对巨噬细胞吞噬和清除耻垢分枝杆菌的能力。利用siRNA干扰技术敲低BTK蛋白表达,通过蛋白免疫印迹法验证敲除效果,并使用菌落形成单位(CFU)计数法检测奥布替尼对巨噬细胞胞内耻垢分枝杆菌的清除能力。结果:奥布替尼能够明显抑制BTK的酪氨酸磷酸化而不改变BTK蛋白的表达量,同时奥布替尼处理后的巨噬细胞胞内耻垢分枝杆菌菌落计数从130.0(120.3~137.5)×10^(3)个/ml下降至59.0(55.8~65.3)×10^(3)个/ml,差异有统计学意义(U=0.000,P=0.014)。在敲低BTK蛋白表达后,巨噬细胞内耻垢分枝杆菌的载菌量由52.0(44.0~61.5)×10^(3)个/ml降低至25.0(22.0~28.0)×10^(3)个/ml,差异有统计学意义(U=9.000,P=0.002)。结论:BTK在巨噬细胞功能调节中起关键作用,奥布替尼作为新型BTK抑制剂,不仅能够抑制BTK酪氨酸磷酸化,还能明显增强巨噬细胞对耻垢分枝杆菌的清除能力,为其潜在抗结核应用提供了新的思路。

奥布替尼联合大剂量甲氨蝶呤一线治疗老年高危原发中枢神经系统淋巴瘤的近期疗效和安全性评价

目的:探讨奥布替尼联合大剂量甲氨蝶呤(high dose methotrexate,HD-MTX)一线治疗老年高危原发中枢神经系统淋巴瘤的近期疗效和不良反应,并随访生存情况。方法:选择2016年6月-2022年6月在福建省立医院初次确诊的原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤老年高危患者25例,回顾性收集患者的临床资料。随访截止至2022年12月。15例患者接受替莫唑胺联合HD-MTX方案至少4个疗程,序贯来那度胺维持治疗;10例患者接受奥布替尼联合HD-MTX方案至少4个疗程,序贯奥布替尼维持治疗。观察两组患者治疗后近期疗效和不良反应,采用Kaplan-Meier分析无进展生存期(PFS)和肿瘤进展时间(TTP)。结果:奥布替尼联合HD-MTX方案组客观有效率(ORR)、2年中位PFS与替莫唑胺联合HD-MTX方案组比较无统计学差异(ORR:100%vs66.7%;2年PFS:16个月vs15个月,P>0.05),而两组2年中位TTP比较具有统计学差异(未达到vs12个月,P<0.05)。两组患者的胃肠反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、心脏毒性、肺炎和出血等不良反应相比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:奥布替尼联合HD-MTX并序贯奥布替尼维持治疗初治老年高危PCNSL患者,近期疗效好,安全可靠,值得临床推广。

奥布替尼维持治疗对老年或体弱中枢神经系统淋巴瘤患者的疗效和安全性分析

目的:探讨基于奥布替尼的维持治疗在老年或体弱中枢神经系统淋巴瘤(central nervous system lymphoma,CNSL)患者中的疗效及安全性。方法:回顾性分析2015年7月至2021年6月我院收治的18例CNSL患者,接受基于奥布替尼方案的维持治疗,观察其无进展生存期(PFS)和安全性。结果:在11例原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者中,中位维持治疗5(IQR 2.3~8.5)个月后,6个月、12个月PFS率分别为63.6%、50.9%。在7例继发性中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)患者中,中位维持治疗7.7(IQR 5~9)个月后,6个月、12个月PFS率分别为100%、75%。在7例经诱导治疗达完全缓解的患者中,经过中位7.7(IQR 5~9.5)个月维持治疗后,6个月、12个月PFS率均为100%。有8例患者报告了3或4级不良反应。结论:基于奥布替尼方案的维持治疗在老年或体弱CNSL患者中是安全且有效的,可以有效延长其PFS,是一种新的维持治疗选择。

新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂奥布替尼研究进展

奥布替尼是一种新型布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,是我国自主研发的Ⅰ类创新药,为淋巴瘤患者尤其是复发/难治性套细胞淋巴瘤和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的治疗带来新的手段。BTK是B细胞抗原受体信号通路的关键激酶,对恶性B细胞的增殖和生存至关重要,是治疗B细胞恶性淋巴瘤极具前景的药物靶标。因此,本文回顾了BTK抑制剂的作用机制与已上市BTK抑制剂的基本信息,整理了奥布替尼的药理学性质与临床数据,梳理了迄今为止最新的奥布替尼临床研究进展,提出了奥布替尼是目前具有潜力的BTK抑制剂并且是进行BTK抑制剂联合治疗时的最佳候选药物。

奥布替尼治疗套细胞淋巴瘤研究进展

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)是一种罕见的B细胞淋巴瘤,发病率约占非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkin’s lymphoma, NHL)的3%~10%,愈后不良。MCL患者的治疗需综合考虑,主要以药物联合化疗为主。奥布替尼(orelabrutinib)作为一种新药,是新型高选择性的不可逆布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制剂,BTK靶标占有率高,为患者的治疗提供了便利。本文就奥布替尼在治疗MCL的临床研究进展作一综述。

奥布替尼致低纤维蛋白原血症

1例78岁女性患者因淋巴瘤复发给予奥布替尼100 mg口服、1次/d,用药第2天患者粪潜血呈弱阳性,3 d后纤维蛋白原0.61 g/L,经冷沉淀凝血因子和冰冻血浆静脉滴注治疗后,纤维蛋白原略有恢复,患者未按医嘱规律服用奥布替尼,纤维蛋白原恢复至1.71 g/L。再次给予规律奥布替尼治疗,纤维蛋白原降至0.74 g/L,并出现双下肢内侧皮肤多处不规则瘀斑及出血点。停用奥布替尼,给予2次冷沉淀凝血因子10 U静脉滴注后,患者纤维蛋白原恢复至2.17 g/L。再次给予奥布替尼治疗后,纤维蛋白原降至0.94 g/L,再次间断输注冷沉淀凝血因子治疗3次,患者纤维蛋白原恢复至3.82 g/L。考虑患者纤维蛋白原降低为奥布替尼所致。

奥布替尼治疗B细胞淋巴瘤中国专家推荐临床应用指导原则(2021年版)

Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂作为小分子靶向药物,目前已经被批准用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症等的治疗。奥布替尼是首创新药,于2020年12月25日获批上市,其在临床实践中的应用数据尚待完善。为了进一步规范奥布替尼在B细胞淋巴瘤中的临床应用,专家组成员结合BTK抑制剂的应用现状及已经公布的奥布替尼相关研究数据,制定了该临床应用指导原则,供临床医生参考使用。

奥布替尼联合PD-1抑制剂和来那度胺治疗继发性中枢神经系统淋巴瘤1例

继发性中枢神经系统淋巴瘤(secondary central nervous system lymphoma,SCNSL)是系统性淋巴瘤侵犯脑实质、脑膜、眼或脑神经,通常在诊断后几周或几个月内发现[1-2]。根据以往文献报道,仅2%~10%的非霍奇金淋巴瘤出现中枢神经系统(central nervous system lymphoma,CNSL)受累[3-6].

真实世界奥布替尼联合R-CHOP方案治疗MCD亚型弥漫大B细胞淋巴瘤疗效及安全性分析

目的探讨奥布替尼联合R-CHOP(OR-CHOP)方案治疗MCD亚型弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的疗效及安全性。方法对2022年6月至2023年6月共23例在南京医科大学第一附属医院血液科确诊为DLBCL且基线肿瘤组织和(或)基线血浆根据LymphGen算法为MCD亚型的患者进行回顾性分析,患者第1个疗程使用R-CHOP或R-miniCHOP方案,第2~6个疗程使用OR-CHOP或OR-miniCHOP方案(21 d为1个疗程),第7~8个疗程使用利妥昔单抗单药。结果23例患者的中位年龄58(30~81)岁,11例(47.8%)年龄>60岁,15例(65.2%)国际预后指数(IPI)评分为3~5分。组织突变频率前10的基因分别为:PIM1(78.3%)、MYD88(69.6%)、ETV6(43.5%)、BTG1(39.1%)、CD79B(43.5%)、HIST1H1E(39.1%)、BTG2(34.8%)、KMT2D(30.4%)、CD58(26.1%)和CDKN2B(21.7%)。组织和血浆基因检测突变的一致率为80%,且基线血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)负荷与LDH以及IPI评分密切相关(P<0.05)。所有患者均接受5个疗程OR-CHOP方案治疗,中期(3个疗程后)评估总有效率(ORR)为100%(23/23),22例(95.65%)患者获得完全缓解(CR),1例(4.35%)患者获得部分缓解(PR)。治疗结束后ORR为95.65%(22/23),21例(91.30%)患者获得CR,1例(4.35%)患者获得PR,1例(4.35%)患者疾病进展(PD)。21例患者有治疗后血浆ctDNA(EOT-ctDNA)的动态随访结果,4例(19.0%)未达到EOT-ctDNA清零,17例(81.0%)得EOT-ctDNA清零。中位随访时间为20.8(15.3~30.0)个月,中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)期均未达到。2年PFS率为71.8%(95%CI 54.7%~94.2%),2年OS率为91.3%(95%CI 80.5%~100.0%)。此外,OR-CHOP方案临床应用的总体耐受良好,主要不良反应是血液学毒性。结论OR-CHOP方案治疗MCD亚型DLBCL患者是安全且存在临床获益的。

基于奥布替尼的联合方案治疗28例初治弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性分析

目的探讨基于奥布替尼的联合方案治疗初治弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)患者的疗效和安全性。方法回顾性分析2020年9月至2023年10月在华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科接受基于奥布替尼联合方案治疗的初治DLBCL患者的临床资料。结果共纳入28例患者,中位年龄61.5(36~83)岁。双表达淋巴瘤14例;老年(年龄>60岁)患者15例。所有患者中20例使用奥布替尼联合R-CHOP/CDOP方案,4例使用奥布替尼联合R-miniCDOP方案,4例使用奥布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺(ORL)方案。使用PET/CT评估疗效,所有患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)为85.7%,完全缓解(complete remission,CR)率为67.9%,疾病进展(progressive disease,PD)率为14.3%。双表达患者的ORR为78.6%,CR率为64.3%,PD率为21.4%。年龄>60岁患者的ORR为86.7%,CR率为66.7%,PD率为13.3%。使用奥布替尼联合R-CHOP/CDOP方案患者的ORR为85.0%,CR率为75.0%,PD率为15.0%;使用奥布替尼联合R-miniCDOP方案患者的ORR为75.0%,CR率为50.0%,PD率为25.0%;使用ORL方案患者的ORR为100.0%,CR率为50.0%。中位随访14.5(4~40)个月,所有患者的预期3年总生存(overall survival,OS)率和无进展生存(progression-free survival,PFS)率分别为84.9%和70.6%,双表达患者的预期3年OS率和PFS率分别为100.0%和70.9%,老年患者的预期3年OS率和PFS率分别为71.4%和65.5%。双表达和非双表达患者的ORR、CR率、预期3年OS率和预期3年PFS率比较均差异无统计学意义。老年和年轻患者的ORR、CR率、预期3年OS率和预期3年PFS率比较差异亦无统计学意义。最常见的不良反应为贫血(1~2级76.9%、3~4级19.2%)、中性粒细胞减少(1~2级46.2%、3~4级38.5%)及血小板减少(1~2级34.6%、3~4级15.4%);最常见的非血液学不良反应为肺部感染(17.9%)、食欲减退(10.7%)、恶心(10.7%)和呕吐(10.7%)。结论基于奥布替尼的联合方案在初治DLBCL患者中展现出良好的疗效和可控的安全性,可能改善双表达淋巴瘤和老年患者的疗效及预后,值得进一步探索。

BTK抑制剂治疗不同类型B细胞淋巴瘤疗效的回顾分析

目的比较不同Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂对各类B细胞淋巴瘤的疗效,为优化治疗方案提供参考。方法收集B细胞淋巴瘤患者的PET/CT、肿瘤标志物检测、不良反应、用药方案等临床资料,按淋巴瘤类别和不同用药方案分组,比较使用伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)的疗效和各种不良反应的发生率。结果治疗CLL/SLL,奥布替尼客观缓解率(ORR)为70.59%,泽布替尼ORR为64.52%,伊布替尼ORR为45.00%;对于DLBCL,纳入研究的治疗方案为BTK抑制剂联合R+CHOP方案,奥布替尼ORR为54.55%、泽布替尼ORR为47.62%、伊布替尼ORR为41.67%;对于MCL,泽布替尼ORR高达81.82%,奥布替尼ORR为71.43%,伊布替尼ORR为62.50%。3种BTK抑制剂均可降低β2微球蛋白(β2-MG)的水平,其中奥布替尼可显著降低CLL/SLL、DLBCL、MCL患者血清中β2-MG的含量(P<0.05)。在不良反应方面,使用奥布替尼治疗CLL/SLL、DLBCL、MCL患者腹泻、呼吸道感染、肌肉酸痛发生率均为最低。其中MCL患者中奥布替尼腹泻发生率最低且经比较,差异有统计学意义(P<0.05)。三种BTK抑制剂中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率在同病种组内比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论奥布替尼治疗CLL/SLL疗效最高,泽布替尼治疗MCL疗效最高,3种BTK抑制剂联合R+CHOP方案治疗DLBCL疗效相近,其中奥布替尼略高。综合比较各项不良反应发生率,奥布替尼安全性最好。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂个体化给药前景研究

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制剂是治疗B细胞肿瘤的新药,其疗效好、不良反应少,近年来在临床中的使用逐渐增加。然而患者对于药物毒性的不耐受仍严重影响BTK抑制剂在临床中的使用,如何给药并做好全程监护仍是临床中应不断思考的问题。个体化给药方案的制订依据主要包括治疗药物监测以及基因测定等结果。本文拟对BTK抑制剂的药动学、剂量调整、血药浓度和基因多态性与疗效及不良反应进行综述,以期为BTK抑制剂的个体化给药方案的建立提供参考。

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂药物及其专利研究

本文通过Cortellis等数据库对国内外布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的上市情况、研发进展、已上市药物专利情况进行了检索与分析,重点对已上市的5个BTK抑制剂药物的专利如化合物、晶型、盐型、制备工艺、制剂、药物组合物或联合给药、新用途、药物中间体、衍生物等多个技术主题进行了详细的专利研究分析,以期为我国医药企业在进行BTK抑制剂的创新药或仿制药项目立项与开发以及进行新的专利挖掘、专利保护与布局时,提供有效的专利信息和参考依据。