丙戊酸钠妊娠中期暴露对子代神经行为影响及其与肝脏功能相关性

目的探讨丙戊酸钠(VPA)妊娠中期宫内暴露对子代肝脏损伤的影响与神经行为的相关性。方法取孕12.5d SD大鼠30只,随机分为低剂量组10只(腹腔注射VPA300 mg/kg),高剂量组10只(腹腔注射VPA 600 mg/kg);对照组10只(腹腔注射等量生理盐水)。分别对3组子代大鼠(低剂量组母鼠所产仔鼠编为VPA低剂量组,高剂量组母鼠所产仔鼠编为VPA高剂量组,对照组母鼠所产仔鼠编为对照组)。对各组进行神经行为学和肝脏功能等检查,同时进行相关性分析。结果 VPA高剂量组和VPA低剂量组的总蛋白和白蛋白的水平显著低于对照组,VPA高剂量组也显著低于VPA低剂量组(P<0.01),表明VPA妊娠中期宫内暴露可影响子代肝脏白蛋白的合成;VPA高剂量组和VPA低剂量组的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和血氨水平均显著高于对照组,VPA高剂量组又显著高于VPA低剂量组(P<0.01),表明VPA妊娠中期宫内暴露可导致子代的肝功能损害;VPA高剂量组和VPA低剂量组的血氨水平均明显高于对照组,VPA高剂量组也显著高于VPA低剂量组(P<0.01),表明VPA妊娠中期宫内暴露可导致子代的血氨显著增高;对子代大鼠的神经行为检测结果显示,VPA高剂量组和VPA低剂量组宫内暴露均导致子代的刻板动作发生的时间和次数较对照组显著增多(P<0.01)、Morris水迷宫中逃避潜伏期、游泳距离时间和目标象限游泳时间,VPA高剂量组和VPA低剂量组较对照组明显延长(P<0.05,P<0.01),而穿越平台次数较对照组显著减少(P<0.01),表明VPA妊娠中期宫内暴露可导致子代的神经行为异常;对血氨、肝功能与神经行为的相关性分析结果显示,VPA处理组的总蛋白和白蛋白的水平显著降低,与神经行为异常呈负相关;血氨、ALT、AST水平与刻板动作次数、时间、学习记忆的总路程、潜伏期、穿越平台次数均密切相关(P<0.01)。结论VPA妊娠中期宫内暴露可导致子代肝脏白蛋白减少,ALT、AST、血氨增高和神经行为异常;子代肝脏白蛋白合成减少而影响子代神经系统的发育,血氨增高为其神经毒性直接导致子代的神经行为异常。两者均可能是VPA妊娠中期宫内暴露可导致子代神经行为的主要因素之一。

毒死蜱妊娠早期暴露对子代鼠纹状体脑区结构与机能的影响

发育中的脑对毒死蜱等杀虫剂具有超敏毒性,研究胚胎早期毒死蜱暴露对纹状体脑区结构机能的影响。5mg/kg/d毒死蜱于妊娠7.5～11.5d连续暴露母鼠,分别测定子代鼠出生14d时纹状体脑区多巴胺含量,运动平衡能力,以及出生35d纹状体脑区细胞类型数量的变化。子代鼠纹状体多巴胺含量下降62.3%,横杆保持时间下降65.2%,纹状体脑区神经元总数下降32.8%,在总细胞中比率下降10.1%。在未表现出明显全身中毒指征的亚中毒阈剂量下,毒死蜱妊娠早期暴露能引起子代鼠纹状体脑区结构与相关机能的细微变化。

妊娠期PM2.5,暴露影响子代鼠主要脏器发育

目的探讨妊娠期大气细颗粒物PM2.5(颗粒直径≤2.5μm)暴露对子代鼠主要脏器发育的影响。方法孕鼠随机分为空白组、对照组、PM2.5低剂量组、PM2.5中剂量组、PM2.5高剂量组。利用气管滴注方法,建立小鼠妊娠期PM2.5暴露模型。通过HE染色和PAS反应,观察妊娠期暴露于PM2.5后新生子代鼠主要脏器的病理形态学改变,通过电子显微镜观察细胞超微结构变化。结果与空白组和对照组相比,PM2.5模型组新生子代鼠心、肝、脾、肺和肾组织结构均受损,可见炎症等病理改变。子代鼠主要脏器超微结构出现不同程度的细胞核周隙局部增宽、自噬体增多、线粒体嵴模糊和断裂等变化。结论妊娠期暴露于PM2.5可导致新生子代鼠心、肝、脾、肺、肾等主要脏器出现组织形态异常。这可能是PM2.5致生后远期慢性疾病发生的解剖学基础和发育源性病因。

维生素C对妊娠期精神束缚压力暴露SD大鼠子代认知功能的改善作用及其机制

目的明确精神束缚压力暴露SD大鼠妊娠期饮食中加入维生素C(VitC)是否能改善子代鼠认知功能,并了解其作用机制。方法将63只健康清洁SD大鼠(雄鼠14只,雌鼠49只)分为VitC1组、VitC2组、VitC3组、VitC4组、VitC5组、压力暴露组(PE组)、对照组(C组),每组7只雌性和2只雄性SD大鼠,将2~3月龄雌性与雄性SD大鼠(3∶1)放置过夜进行交配,次日晨检查雌性SD大鼠阴道涂片,确定涂片为阳性的日期即为胚胎第0天。VitC1组、VitC2组、VitC3组、VitC4组、VitC5组妊娠SD大鼠胚胎第0天饮食中加入3.1、10.4、31.2、62.4、104.4 mg/(kg·d)VitC,在妊娠第14~20天每天3次暴露于精神束缚压力下,持续45 min~1 h;PE组:压力暴露同上,饮食中未加入VitC。对照组:无压力束缚暴露,饮食中未加入VitC。对1月龄子代鼠进行Morris水迷宫和Y迷宫测试。上述行为学测试完成后,断头处死子代鼠,取脑组织,测定脑细胞中NADH-CoQ氧化还原酶(线粒体复合物Ⅰ)、琥珀酸-CoQ氧化还原酶(线粒体复合物Ⅱ),脑组织中SOD、MDA、ROS及GCL活性。结果Morris水迷宫定位航行试验中,压力暴露第3、4天,与C组子代鼠相比,PE组潜伏期延长(P<0.05);与PE组相比,VitC2组及VitC3组潜伏期缩短(P均<0.05)。在Morris水迷宫空间探索试验中,与C组子代鼠相比,PE组子代鼠平台所在象限滞留时间百分比和穿越平台有效区域次数减少(P均<0.05);与PE组相比,VitC2组与VitC3组子代鼠平台所在象限滞留时间百分比和穿越平台有效区域次数增加(P均<0.05)。与C组子代鼠相比,PE组子代鼠Y迷宫新颖臂探索距离、探索次数及探索时间增加(P均<0.05);与PE组相比,VitC2组与VitC3组子代鼠Y迷宫新颖臂探索距离、探索次数及探索时间减少(P均<0.05)。与C组相比,PE组子代鼠脑细胞中线粒体复合物Ⅰ和复合物Ⅱ活性下降(P均<0.05);与PE组相比,VitC1、VitC2及VitC3组子代鼠脑细胞中线粒体复合物Ⅰ和复合物Ⅱ活性增加(P均<0.05)。与C组相比,PE组子代鼠脑组织中SOD及GLC活性下降、MDA表达增加(P均<0.05);与PE组相比,VitC2及VitC3组子代鼠脑组织中SOD及GLC活性增加、MDA表达下降(P均<0.05)。与C组相比,PE组子代鼠脑组织中ROS含量增加(P均<0.05);与PE组相比,VitC1、VitC2及VitC3组子代鼠脑组织中ROS含量减少(P均<0.05)。结论妊娠期饮食中给予适宜剂量[10.4、31.2 mg/(kg·d)]VitC能改善精神束缚压力暴露SD大鼠子代鼠的认知功能,作用机制可能是减轻子代鼠脑细胞线粒体损伤、抑制其脑组织内氧化应激反应。

妊娠期铅暴露水平对孕妇妊娠结局的影响及护理对策

目的探讨妊娠期铅暴露水平对孕妇妊娠结局的影响及护理对策。方法选取2015年8月~2016年8月我院妇产科收治的48例妊娠期铅暴露孕妇为研究对象,将依从性好、愿意接受健康干预的孕妇作为干预组,给予充分的健康教育、治疗指导及饮食指导。将依从性差、未接受完整的健康干预的孕妇作为对照组。比较两组妊娠结局和婴幼儿早期智力发育状况。结果干预组分娩时脐带血铅水平低于对照组,血钙水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。干预组足月妊娠率高于对照组,妊娠期并发症发生率低于对照组,早产、胎儿畸形、死胎、新生儿窒息等发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。干预组新生儿3个月、6个月时精神发育指数(MDI)和心理发育指数(PDI)评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论铅暴露对孕妇的妊娠结局有不良影响,健康宣教、驱铅治疗及饮食生活方式指导等综合干预措施能够改善妊娠期结局。

脐带血全氟及多氟烷基化合物暴露对新生儿促甲状腺激素水平的影响

目的 分析脐带血中全氟及多氟烷基化合物(PFASs)暴露水平对新生儿促甲状腺激素(TSH)浓度的影响。方法选取2013—2014年加入武汉“健康宝贝”出生队列的母婴(n=1 015)作为研究对象。使用超高效液相色谱—串联质谱法(UPLS-MS/MS)检测新生儿脐带血样本中13种PFASs浓度。通过新生儿疾病筛查报告获取新生儿足跟血TSH浓度检测值,采用多重线性回归模型和加权分位数回归模型(WQS)分别分析母亲妊娠期PFASs单一暴露和混合暴露对新生儿TSH浓度的影响。结果 被检测的1 015例脐带血样本中,有9种PFASs检出率超过95%,其中全氟辛酸(PFOA)和全氟辛基磺酸(PFOS)的浓度水平较高,中位数浓度分别为1.60和4.04 ng/mL。TSH的浓度中位数为3.24μIU/mL。多重线性回归分析结果表明,全氟丁基磺酸(PFBS)暴露浓度每增加1 ng/mL,新生儿TSH浓度降低15.82%(ΔTSH%=-15.82%, 95%CI:-24.39%,-6.27%,P<0.01)。进行新生儿性别分层后,PFBS与8∶2全氟聚醚磺酸(8∶2CI-PFESA)暴露浓度每增加1 ng/mL,男婴TSH水平分别下调24.93%(ΔTSH%=-24.93%, 95%CI:-35.87%~-12.13%,P<0.01)和18.63%(ΔTSH%=-18.63%, 95%CI:-32.70%~-1.62%,P<0.05),而女婴TSH无显著改变。除此以外,其它各类PFASs暴露与男女婴TSH水平之间均无显著统计学关联。基于WQS的分析结果显示,11种PFASs混合物暴露浓度每增加1 ng/mL,新生儿TSH浓度相应降低34.30%(ΔTSH%=-34.30%,95%CI:-54.36%~-5.41%,P<0.05),其中PFBS和8∶2CI-PFESA对联合暴露效应的贡献最大,权重分别为49.40%和37.60%。结论 妊娠期PFASs(PFBS和8∶2CI-PFESA)暴露对新生儿TSH浓度水平具有显著的影响,并且这种影响对男性新生儿更为显著。

大气细颗粒物暴露致发育毒性研究进展

国内外研究表明细颗粒物(particulate matter 2.5,PM2.5)污染是影响人体健康的重要因素。除了直接对呼吸系统及心血管系统的影响外,妊娠期PM2.5 暴露可直接影响子代的生长发育,表现为心肺功能及认知功能受损、各种不良妊娠结局、器官发育异常、先天缺陷等问题,但PM2.5 致发育毒性的作用机制尚不明确。该文对PM2.5 致发育毒性的流行病学及毒理学研究进展进行综述,以期为后续的研究提供参考依据。

妊娠期正己烷暴露对雄性仔代大鼠生殖发育影响

目的探讨妊娠期正己烷暴露对雄性仔代大鼠生殖发育的影响。方法 24只Wistar孕鼠随机分为4组,于孕期第1~20 d静式吸入0（对照组）、360、1 800、9 000 mg/m^3正己烷;雄性仔鼠从出生后第9 d（PND9）开始称重,PND69处死,计算睾丸及附睾脏器系数;组织切片观察睾丸病理学改变;计算精子活率、活力、密度及畸形率;测定血清睾酮水平和睾丸丙二醛含量。结果正己烷9 000 mg/m^3组雄性仔鼠体重增长明显低于对照组,睾丸脏器系数[（1.05±0.07）mg/g]低于对照组[（1.12±0.05）mg/g]（P〈0.05）,精子活率和活力低于对照组;雄性仔鼠血清睾酮含量[（1.22±0.45）ng/m L]低于对照组[（2.53±0.99）ng/m L]（P〈0.05）;正己烷9 000 mg/m^3组雄性仔鼠睾丸组织出现曲精小管排列疏松、精原细胞萎缩、曲精小管管壁变薄等病理改变;各组雄性仔鼠睾丸丙二醛含量无明显差异。结论妊娠期高剂量正己烷暴露可通过非脂质过氧化途径介导明显抑制雄性仔代生殖发育。

深圳地区妊娠各期铅暴露水平与新生儿神经发育和视听觉功能的研究

【目的】了解深圳地区妇女妊娠各期铅暴露水平及对子代神经发育的影响状况。【方法】随机抽取不同孕周的孕妇,使用石墨炉原子吸收法对孕妇静脉血进行铅含量测定,并追踪其中部分孕妇至产后2-7 d,检测新生儿神经发育情况和脑干视、听觉诱发电位。【结果】妊娠期平均血铅水平（44.46±21.99）μg/L,早期为47.96μg/L,中、晚期分别为44.14μg/L和37.82μg/L,妊娠早期与晚期血铅水平有显著性差异;低水平铅暴露新生儿听觉诱发电位检查发现右耳I波潜伏期较左侧延长。【结论】妊娠早期血铅水平较高;孕期低水平铅暴露对新生儿听觉发育的影响可能存在左右耳差异。

妊娠期全氟化合物暴露与婴儿神经行为发育关联的队列研究

[背景]全氟化合物(PFASs)是一类新型持久性有机污染物。孕妇血液和羊水中均可检出该类物质,提示子代胎儿期即可暴露于PFASs。而目前关于孕期PFASs暴露对子代神经行为发育作用的人群流行病学研究结果不一致。[目的]探讨妊娠期PFASs暴露与婴儿神经行为发育之间的关联。[方法]基于2012年4—12月在上海闵行区妇幼保健院建立的闵行出生队列,本研究纳入646对母婴。使用高效液相色谱-串联质谱法测定孕妇(孕12—16周)血浆中11种PFASs质量浓度(后称为浓度),包括全氟己烷磺酸(PFHxS)、全氟辛烷磺酸(PFOS)、全氟辛酸(PFOA)、全氟壬酸(PFNA)、全氟癸酸(PFDA)、全氟十一烷酸(PFUdA)、全氟十二烷酸(PFDoA)、全氟十三烷酸(PFTrDA)、全氟十四烷酸(PFTeDA)、全氟十六烷酸(PFHxDA)和全氟癸烷磺酸(PFDS)。当婴儿6月龄时,通过家访向父母或其他看护人员询问完成年龄与发育进程问卷(ASQ-3)以评估其神经行为发育状况。采用稳健的泊松回归模型分析母亲妊娠期PFASs暴露与婴儿6月龄ASQ-3的每个能区发育问题/延迟之间的关联。[结果]646例孕妇体内8种PFASs检出率超过85%。PFOA和PFOS的浓度最高,中位数浓度分别为19.76μg·L^-1和10.67μg·L^-1。母亲孕期血浆PFOS、PFSA(包括PFHxS和PFOS)和∑PFASs的浓度(经自然对数转换后)与婴儿精细动作能区发育问题/延迟的发生风险呈正相关,调整后相对危险度(aRR)及其95%可信区间(95%CI)分别为1.60(1.03~2.48)、1.90(1.19~3.04)和2.11(1.16~3.83)。性别分层后发现母亲血浆PFOS、PFSA和∑PFASs浓度越高,女婴精细动作和解决问题能区发育问题/延迟的发生风险越高:精细动作能区,aRRPFOS(95%CI)为2.89(1.50~5.58),aRRPFSA(95%CI)为4.10(2.00~8.40),aRR∑PFASs(95%CI)为3.37(1.37~8.30);解决问题能区,aRRPFOS(95%CI)为1.82(1.06~3.13),aRRPFSA(95%CI)为2.22(1.17~4.23),aRR∑PFASs(95%CI)为2.25(1.07~4.73)。男婴中未发现PFASs浓度与各能区发育问题/延迟风险存在关联。[结论]母亲妊娠期PFASs暴露可能会增加6月龄女婴精细动作和解决问题能区发育问题/延迟的发生风险。

妊娠期砷暴露对F1代成年雄性大鼠睾酮合成和精子质量的影响

[背景]砷是一种发育毒物,可通过胎盘屏障影响子代健康,但妊娠期环境水平砷暴露对子代成年雄性生殖功能的影响有待探究。[目的]探讨妊娠期环境水平砷暴露对F1代成年雄鼠睾酮合成及精子质量的影响。[方法]40只性成熟Wistar雌鼠按体重随机分为4组,分别为对照组和低、中、高剂量亚砷酸钠(NaAsO_(2))暴露组,每组10只,经适应性喂养后与性成熟Wistar雄鼠按2∶1进行合笼,以发现阴栓或阴道涂片观察到精子日确认为受孕日(GD0)。孕鼠从GD0起开始干预直至分娩出F1代,低、中、高剂量组分别摄入含1、5、25 mg·L^(−1) NaASO2的饮用水,对照组给予不含砷的双蒸水。F1代雄鼠于70日龄处死,测量肛殖距离,取睾丸、附睾称重并计算脏器系数;测定附睾精子质量;观察睾丸组织学变化;利用ELISA试剂盒测定血清睾酮及雌二醇水平;采用实时荧光定量PCR技术测定睾丸类固醇激素关键酶的mRNA相对表达水平;采用Western blotting测定睾丸类固醇激素合成关键酶的蛋白相对表达水平。[结果]与对照组相比,低、中剂量组的睾丸及附睾脏器系数增大(P<0.05),高剂量组的附睾脏器系数也增大(P<0.05)。在精子活动度构成比方面:与对照组相比,低剂量组中Ⅰ级精子比例升高,而在中、高剂量组下降;Ⅱ、Ⅲ级精子比例在低、高剂量组均降低;Ⅳ级精子比例在中、高剂量组上升;以上差异均具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,各剂量组血清睾酮水平均升高(P<0.05),高剂量组的雌二醇水平下降(P<0.05)。相对于对照组,高剂量组的Hsd3β1和Cyp19a1的mRNA表达下调(P<0.05),而StAR和Cyp11a1的mRNA表达上调(P<0.05)。低、中、高剂量组的CYP11 A1蛋白表达量均高于对照组(P<0.05)。[结论]妊娠期环境水平的砷暴露可诱导睾酮异常增高及降低子代雄鼠精子质量,是影响雄性后代生殖健康的潜在危险因素。

母体孕期砷暴露与新生儿出生指标关系的Meta分析

目的系统评价母体孕期砷暴露对新生儿出生指标的影响。方法通过检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang Data)、维普中文期刊服务平台(VIP)、PubMed、Web of Science、Embase等数据库,将国内外发表的母体孕期砷暴露与新生儿出生指标的相关文献纳入研究,检索时间自数据库建库至2022年8月31日。采用Stata SE16软件进行效应值的Meta分析,用I 2统计量和Q检验进行异质性检验。根据检验结果选择随机效应模型或固定效应模型进行综合定量分析,以回归系数(β)作为效应指标;并根据样本类型、研究地区、研究类型进行亚组分析。结果最终纳入34篇文献(共57530对母婴组合),包括中文文献2篇、英文文献32篇。其中,包含母体孕期砷暴露与新生儿出生体重、身长、头围、胸围的分别有31、16、18、5篇,经异质性检验,I 2值分别为81.1%、97.1%、62.8%、98.3%,均≥50%且P<0.05,存在显著异质性,采用随机效应模型进行Meta分析;出生体重、身长、头围、胸围的合并β值(95%CI)分别为-10.99(-15.60,-6.39),-0.02(-0.10,0.06),-0.01(-0.04,0.03),-0.18(-0.35,-0.01)。亚组分析结果显示,当样本类型为血液样本时,母体孕期砷暴露对新生儿出生体重的影响显著[β值(95%CI):-25.72(-44.46,-6.98)]。结论母体孕期砷暴露可能会引起新生儿出生指标相对降低,尤其是出生体重;且血液砷含量可能是评估母体孕期砷暴露致出生指标降低的重要指标。

孕早期邻苯二甲酸酯暴露与孕晚期空腹血糖水平关联的队列研究

目的分析孕妇孕早期邻苯二甲酸酯（PAE）暴露与孕晚期FPG水平的关联及患妊娠糖尿病（GDM）的风险。方法选取2013年5月至2014年9月在马鞍山市妇幼保健院产前检查的3474名孕妇为研究对象，于孕早、中、晚期分别随访，采用问卷调查收集研究对象的社会人口学资料，记录临床相关信息；收集孕妇晨尿样本，运用固相萃取-高效液相色谱-串联质谱法（SPE—HPLC—MS／MS）检测尿液样本中7种PAE代谢物浓度；在孕早、晚期测定FPG，在孕中期进行75g口服糖耐量试验（OGTT）。运用线性回归模型分析尿PAE代谢物与孕晚期FPG间的关联性，运用logistic模型分析孕早期PAE暴露水平与孕晚期患GDM的风险。结果GDM检出率为12．8％；孕早期邻苯二甲酸单甲酯（MMP）、邻苯二甲酸单乙酯（MEP）、邻苯二甲酸单丁酯（MBP）、邻苯二甲酸单苄酯（MBzP）、邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟基己基）酯（MEHHP）暴露水平与孕晚期FPG呈正相关（P〈0．05），邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯（MEHP）、邻苯二甲酸单（2-乙基-5-酮基己基）酯（MEOHP）暴露水平与孕晚期空腹血糖水平呈负相关（P〈0．05）。孕早期MEHHP暴露增加正常组和GDM组FPG水平，MMP、MEP、MBP、MBzP、MEHP和MEOHP暴露只影响正常组的FPG水平，对GDM组的FPG水平无影响。孕早期MMP和MBP暴露增加孕晚期患GDM的风险，MEOHP暴露降低孕晚期患GDM的风险。结论孕早期PAE暴露与孕晚期FPG水平存在关联，不同种类PAE代谢物与孕晚期FPG水平关联性存在差异，PAE代谢物对正常孕妇FPG水平的影响较GDM孕妇更为显著。不同种类PAE代谢物可能增高或降低孕妇孕晚期患GDM的风险性。

妊娠期用药咨询门诊的焦点问题与思考

目的:交流药学门诊中遇到的关于妊娠期用药咨询的常见问题。方法:通过查阅说明书、《妊娠期和哺乳期用药》、PubMed、维普、国内外临床指南、UpToDate、优生智库、clinicaltrials等各类书籍、中英文期刊、指南、软件、网站及其他各个途径的文献中有关妊娠用药的内容,就妊娠期及哺乳期用药咨询门诊中遇到的一些重要问题进行分析和探讨。结果:门诊咨询中,在未知妊娠状况下的用药最为常见,因此借助于非药学知识估算孕龄、判断"全或无"效应的时间窗非常重要;尽管一种真正的致畸物质通常会产生一种或一系列特殊类型的缺陷,但大多数致畸点的缺陷模式很难框定;正如会造成严重畸形的药物并非一定致畸一样,即使是安全等级较高的药物,也可能存在胎儿畸形风险。其他需要关注的是:所咨询药物以外的隐藏信息;用药外疾病本身对胎儿的风险;药物的浓度、剂量、叠加成分、未知成分和信息变更。结论:药学门诊中,关于妊娠期用药风险评估有许多共性问题,其中最大的障碍是人类资料匮乏,迫切需要越来越多的前瞻性、观察性的研究,开展妊娠暴露药物登记,以期更好地评估并给出建议。