子宫内膜癌免疫微环境的研究进展

子宫内膜癌(EC)是欧洲和美国女性最常见的恶性肿瘤,也是全球女性第六大常见癌症[1]。绝大多数EC病例发生于50岁以上的女性,被诊断为EC的女性中位年龄为63岁[2]。根据美国癌症协会报道,2020年美国约有60000例EC新发病例,并有超过12000例妇女死于该疾病[2]。EC的主要危险因素是外源性和内源性雌激素过量,有明确证据表明,使用雌激素10年会使发生EC的风险增加10倍[3]。此外,血清雌激素水平的升高也会使EC的发病风险增加一倍[1]。组织微环境由细胞(如上皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、免疫细胞和炎症细胞等)和非细胞的细胞外基质(ECM)组成[4]。其中,ECM是生长因子、细胞因子和结构蛋白的存储库,是上皮细胞与周围基质细胞之间串扰产生的结果[5]。在正常状态下,细胞可直接或通过ECM间接与其他类型的细胞进行信息交流[6]。肿瘤发展是一个多步骤复杂的过程,从最初的致癌刺激开始到癌症的最终表现也需要一个适当的微环境来保证肿瘤细胞不受控制的生存和发展,而这个微环境被称为肿瘤微环境(TME)[7]。近年来,TME因其在肿瘤免疫抑制、远处转移、局部耐药和靶向治疗反应中的重要作用而备受关注[8],与大多数癌症一样,TME也在EC的进展中起关键作用[9]。本文探讨免疫学机制在EC的TME中研究进展。

基于磁共振指导的宫腔镜精准一步电切诊断早期子宫内膜癌可疑肌层浸润的价值

目的开发一种基于MRI指导的宫腔镜精准一步电切评估早期子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)影像学疑似子宫肌层浸润(myometrialinvasion,MI)的综合方案,评估其诊断价值,探讨影像学可疑肌层浸润对保育治疗结局的影响。方法纳入65例有保留生育功能需求的早期内膜癌患者,其中41例经MRI检查排除肌层浸润(参照组),24例提示可疑肌层浸润并进行病灶定位,通过宫腔镜下一步电切术(整体切除内膜病灶、下方基底层和3~5 mm肌层)进行病理检查。病理排除肌层浸润的患者,接受保育治疗,其临床特征和保育治疗结局与参照组进行对比。结果利用基于MRI指导的宫腔镜精准一步电切的诊断方案,24例疑似肌层浸润的患者中6例经电切病理证实肌层浸润,纳入MI组,接受手术治疗;余18例电切病理未见肌层浸润证据的患者被纳入非MI组,接受保育治疗。非MI组的累积完全缓解率在治疗早期与参照组无明显差异,在保育治疗第8个月(27.8%vs.61.0%,P=0.024)和第18个月(82.5%vs.94.8%,P=0.037)低于参照组。非MI组完全缓解后随访12个月的累积复发率高于参照组(50.0%vs.0,P<0.001),3例非肌层浸润复发患者经再次保育治疗后全部再次完全缓解。非MI组和参照组的妊娠率差异无统计学意义,非MI组有1例成功妊娠并足月分娩。结论MRI指导下的宫腔镜精准一步电切联合病理检查是综合评估早期内膜癌肌层浸润的有效手段,与MRI评估相比,帮助了约75%的患者得以保留生育能力,但临床对待这类病例应当谨慎诊治、密切随访。

基于肿瘤相关巨噬细胞的子宫内膜癌预后模型建立和验证

目的:利用生物信息学方法研究探讨肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)相关基因在子宫内膜癌(EC)的发生发展,发现新的EC肿瘤生物标志物,构建新的EC风险模型。方法:从公共数据库中获得EC患者的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据集。在EC肿瘤和健康组织,检测组织和巨噬细胞中的差异表达基因(DEGs)。采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)确定巨噬细胞相关的关键基因,通过多种算法筛选交叉基因,确定为新的EC生物标志物。根据这些生物标志物计算风险评分,从而将EC分为高风险组和低风险组。在单变量和多变量Cox分析中评估了风险评分和临床特征,为构建列线图提供了独立的预后因素。结果:发现805个巨噬细胞DEGs、5691个额外DEGs、733个关键基因和43个常见基因。筛选出FBP1、LTB、PTGER4、PARVG、CCR7和HLA-DMB共6个生物标志物,构建了EC风险模型。确定了风险评分、年龄和肿瘤分期,生成了UCEC直方图。结论:确定了六个与TAM相关的预后生物标志物,并构建了一个风险模型,可为子宫内膜癌的治疗和研究提供依据。

三维能量多普勒血管成像测量子宫内膜容积及血流参数筛查子宫内膜癌的价值探究

目的:分析三维能量多普勒血管成像(3D-PDA)测量子宫内膜容积(EV)及血流参数筛查子宫内膜癌(EC)的价值。方法:选择医院收治的245例子宫内膜病变患者,将其中130例围绝经期反复阴道出血患者纳入围绝经期组(其中良性病例107例,恶性病例23例),115例绝经后反复阴道出血或无症状子宫内膜增厚患者纳入绝经后组(其中良性病例74例,恶性病例41例),收集两组患者年龄、体质量指数(BMI)以及孕(产)次数等临床资料。所有患者行3D-PDA检查,计算子宫内膜厚度(ET)、EV、血管指数(VI)、血流指数(FI)以及血管-血流指数(VFI)水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析3D-PDA在诊断EC的价值。结果:两组患者年龄、BMI、孕(产)次数等差异无统计学意义。围绝经期组患者子宫内膜病变发生率为17.69%,明显低于绝经后组(35.65%),其差异有统计学意义(χ^(2)=10.198,P<0.05)。围绝经期组中的恶性病例ET、EV、VI、FI及VFI水平明显高于良性病例(t=3.825,t=10.308,t=10.180,t=5.645,t=10.496;P<0.05);绝经后组的恶性病例ET、EV、VI、FI及VFI水平明显高于良性患者(t=5.975,t=8.584,t=6.031,t=4.762,t=3.469;P<0.05)。ROC曲线分析显示,ET、EV、VI、FI和VFI诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.751、0.816、0.805、0.796和0.775,诊断灵敏度分别为69.85%、74.52%、82.64%、74.98%和76.35%,特异度分别为71.25%、79.52%、79.66%、78.64%和78.91%;3D-PDA诊断EC的AUC为0.876。结论:3D-PDA测量EV及血流参数在围绝经期及绝经后期EC中异常表达,3D-PDA在诊断围绝经期及绝经后期EC具有一定价值。

子宫内膜癌及非典型增生患者血清载脂蛋白AI水平及其模拟肽L4F对子宫内膜癌细胞增殖的抑制作用

目的探究血清载脂蛋白AI(apolipoprotein AI,apo AI)及其模拟肽L4F在子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)及非典型增生(atypical endometrial hyperplasia,AEH)患者中的水平及其作用。方法共纳入134名研究对象,包括41例正常对照受试者,48例子宫内膜AEH患者和45例EC患者。测定和比较其血清总胆固醇(total cholesterol,TCH)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(lowdensity lipoprotein,LDL)、载脂蛋白AI和载脂蛋白B(apo B)水平。L4F处理EC细胞系(HEC-1A和ECC-1),作用浓度为0、5、20、40μg/mL,作用时间为48 h;L4F处理EC类器官,作用浓度为20μg/mL,作用时间为7天。CCK8检测EC细胞系增殖活力。光学显微镜下观察EC类器官形态大小改变。荧光免疫组织化学对Ki67表达进行定量以评估EC类器官的增殖活力。Western blot评估细胞系及类器官AMPK磷酸化水平以及Nanog表达水平。结果子宫内膜AEH组及EC组的血清TCH、TG、HDL、LDL水平与正常对照组相比差异无统计学意义;子宫内膜AEH组[(0.970±0.201)g/L]及EC组[(0.913±0.163 g/L)]血清的apo AI水平均低于正常对照组[(1.129±0.257 g/L)],差异有统计学意义(P<0.001)。L4F抑制EC细胞系以及EC类器官的增殖活力;L4F促进EC细胞的AMPK磷酸化以及抑制Nanog蛋白水平。结论EC及AEH患者血清apo AI处于低水平,apo AI模拟肽L4F对EC具有显著的抗肿瘤作用。

二甲双胍通过调控TET2对子宫内膜癌细胞增殖的影响

目的探究二甲双胍对子宫内膜细胞增殖影响及调控机制。方法用二甲双胍(Met)药物处理子宫内膜癌细胞ishikawa和HEC-1A,设置药物浓度(0 mmol/L、1 mmol/L、5 mmol/L、10 mmol/L、15 mmol/L)并对EC细胞加药处理,检测细胞增殖速度变化,细胞周期分布和细胞凋亡百分比,细胞TET2在蛋白表达和转录水平变化,实时定量PCR检测5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)在细胞中含量变化,检测子宫内膜癌组织芯片中TET2和5-hmC蛋白表达,以ishikawa细胞为研究对象,功能学实验检测过表达TET2蛋白后细胞增殖变化。结果EC细胞经二甲双胍处理细胞增殖能力显著降低(P<0.01),经10mmol/L二甲双胍作用EC细胞G0/G1和S期的DNA含量以及凋亡细胞的百分比显著增加(P<0.05),经二甲双胍药物处理48 h后TET2蛋白和TET2 mRNA表达显著上调,并且两组细胞中5-hmC DNA含量水平升高(P<0.05);TET2蛋白和5-hmC在组织中显著低表达(P<0.01),外源性升高TET2蛋白表达EC细胞增殖趋势和经二甲双胍处理后的趋势一致。结论二甲双胍通过TET2/5-hmC信号通路抑制细胞增殖。

NLRP3炎性小体与妇科疾病相关性研究进展

Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体是先天固有免疫系统的组成部分之一,在激活后可促进白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)等炎症因子的产生、成熟以及释放,引起炎症反应。NLRP3炎性小体还可调节caspase-1所依赖的细胞焦亡,使得机体炎症反应加重。最新研究发现,妇科相关疾病如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症以及子宫内膜癌等均与NLRP3炎性小体有着密切的联系。调控NLRP3炎性小体的产生以及激活,可为多种妇科相关疾病预防和治疗提供新的方向与思路。