孕激素抵抗机制的研究进展

孕激素抵抗是指孕激素受体表达水平下降、亚型比例失调、功能异常和(或)孕激素相关基因突变、信号通路功能异常时靶组织对孕激素反应降低或丧失。子宫内膜异位症、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、子宫内膜增生/癌变、复发性流产等妇科疾病均被证实存在孕激素抵抗现象。孕激素抵抗促进了疾病的发生发展,影响孕激素制剂临床治疗效果。本文对常见妇科疾病中孕激素抵抗现状及发生发展的相关机制进行综述,以期为孕激素抵抗患者改善预后提供参考。

子宫内膜异位症孕激素抵抗的发生机制及临床意义

子宫内膜异位症(EMs)是一种雌激素依赖性疾病,孕激素能抑制异位内膜细胞的生长,故临床常应用孕激素类药物缓解症状并延缓复发,但在EMs中存在孕激素抵抗现象,导致患者不孕、流产率增高,以及对大剂量孕激素治疗效果欠佳。孕激素的作用机制复杂,发生孕激素抵抗的机制尚不完全清楚,可能为多因素、多水平。本文从孕激素受体及HOX基因表达改变两方面阐述发生孕激素抵抗的机制。

子宫内膜癌患者孕激素抵抗机制的研究

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤之一,也是女性癌症患者的第八大死亡因素,在我国其发病率仅次于宫颈癌。对早期、复发及有生育要求的子宫内膜癌患者,孕激素治疗是主要治疗措施。但部分子宫内膜癌患者对孕激素治疗不敏感(即孕激素抵抗),给临床治疗带来困难。研究发现,在机体循环过程中有多种因素可导致孕激素抵抗,其中孕激素受体的异常改变是目前孕激素抵抗的主要原因。此外,Fas/Fasl、PI3K/Akt、Survivin、EGFR及胰岛素抵抗等都与孕激素抵抗密切相关。

孕激素抵抗在不孕症发生发展中作用的研究进展

子宫内膜容受性对成功受孕至关重要,而孕激素抵抗可降低子宫内膜容受性,影响胚胎种植,引起不孕、胚胎反复种植失败、自然流产等不良生殖结局,其已成为部分育龄期女性孕激素治疗失败导致不孕的主要原因之一。孕激素抵抗常与子宫内膜异位症(EMT)、多囊卵巢综合征(PCOS)、子宫内膜异常增生共存。在EMT中孕激素抵抗可能与炎症因子过度表达、微小RNA的差异性表达及DNA甲基化有关;在PCOS中孕激素抵抗可能与白血病抑制因子、同源盒基因-A10及叉头框转录因子O1表达降低有关;在子宫内膜异常增生中孕激素抵抗可能与有丝分裂诱导基因6表达降低、TGF-β/Smad2/Smad3信号通路异常有关。

子宫内膜异位症的孕激素抵抗机制的研究进展

子宫内膜异位症(EMs)是一种雌激素依赖性慢性炎症性疾病。EMs的发病机制至今仍不完全明确。近年来,随着人们对EMs疾病本质认识的不断深入,EMs机制的研究逐渐从雌激素依赖转向为孕激素抵抗,而孕激素抵抗与甾体激素受体表达及分布失衡,受体前水平孕酮代谢增强、高水平的雌激素,炎症因素,先天性“预处理”与“月经初潮”及遗传因素关系密切,本文就EMs孕激素抵抗机制进行阐述。

孕激素治疗子宫内膜癌研究进展

子宫内膜癌原发于子宫内膜,是常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率仍在逐年上升。虽然子宫内膜癌多见于围绝经期和绝经后女性,但近年来该病有着明显的年轻化趋势。对于未生育但有生育意愿的年轻患者,应用孕激素治疗子宫内膜癌近年来在临床上取得了很大的进展。鉴于孕激素临床应用个体差异大、作用机制不明确等问题,本文就孕激素的临床应用现状、疗效、孕激素抵抗及其机制进行综述。

子宫内膜异位症患者孕激素抵抗的研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)患者不孕症的发生率高达30%~50%,常见的病因包括输卵管及盆腔因素、内分泌紊乱、卵子质量异常、炎症、免疫失调以及子宫内膜容受性低下。近年来研究表明,子宫内膜孕激素抵抗与容受性低下密切相关,EMS患者子宫内膜孕激素受体(progesterone receptor,PR)表达下降、PRA/PRB失调、孕激素下游信号通路的多个分子表达异常、PR表观遗传学改变以及子宫内膜慢性炎症等因素造成子宫内膜对孕激素反应低下,导致孕激素诱导的基因表达下降、雌孕激素调节的内膜容受性相关蛋白表达低下、子宫内膜结构改变、蜕膜化不足等,最终胚胎着床失败。本文对EMS患者子宫内膜孕激素抵抗的发生机制及作用效应进行详细综述,以期为探索改善EMS患者子宫内膜容受性的治疗方法提供理论依据。

多囊卵巢综合征患者子宫内膜孕激素抵抗研究进展

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是导致育龄期女性不孕的常见内分泌代谢紊乱性疾病。PCOS表现出的内分泌和代谢异常会造成子宫内膜容受性受损,从而导致低胚胎植入率和高流产率。孕激素是调节子宫内膜进入分泌期和良好胚胎容受状态的重要类固醇激素,孕激素效应的减弱会导致子宫功能失衡。PCOS患者已被证实存在子宫内膜孕激素抵抗现象,而孕激素抵抗是导致子宫内膜容受性下降的重要因素之一,可显著增加子宫内膜不典型增生和癌症发生的风险。明确孕激素抵抗在PCOS发生发展中的作用机制,可以有效改善PCOS患者的妊娠结局,同时可以为子宫内膜癌防治提供重要的理论依据。本文对PCOS患者子宫内膜孕激素抵抗效应以及该现象发生发展的相关分子机制进行总结论述,以期为改善PCOS患者子宫内膜容受性提供理论依据。

子宫内膜孕激素抵抗在多囊卵巢综合征发病机制中的研究进展

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种妇科内分泌失调性疾病,在世界女性中发病率约为4%,在育龄期女性中占18%。尽管PCOS常在生育早期诊断,但其确切病因及发病机制仍不清楚。PCOS的主要临床病发症状为高雄激素血症、不排卵或稀发排卵、卵巢多囊样改变,常常伴有胰岛素抵抗,远期发生Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、子宫内膜病变的风险增大。临床研究发现,75%的PCOS患者出现不排卵、不孕,50%发生复发流产。

子宫内膜异位症裸鼠模型子宫内膜的雌、孕激素受体表达

目的:建立子宫内膜异位症裸鼠模型,观察子宫内膜的雌激素受体(ERs)、孕激素受体(PRs)及其亚型的表达情况,为进一步探讨内异症子宫内膜孕激素抵抗的发生机制提供研究模型。方法:建立子宫内膜异位症裸鼠模型,分别于造模后1月、2月、3月取裸鼠子宫内膜,利用RT-qPCR和Western blot法检测其孕激素受体(PRA、PRB)和雌激素受体(ERα、ERβ)表达情况。结果:与对照组相比,内异症组裸鼠内膜的PRB和ERα表达降低,在造模后3月最明显;PR和ERβ表达升高,PRB/PRA和ERα/ERβ比值降低,均在造模后3月最明显。结论:子宫内膜异位症裸鼠模型是研究内异症的理想模型之一,造模后的裸鼠内膜存在孕激素抵抗。

异位子宫内膜17β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏与孕激素受体亚型变化的相关性研究

目的探讨子宫内膜异位症(EMT)病灶对孕激素不敏感是否由局部孕激素受体(PRs)亚型及17β-羟基类固醇脱氢酶2(17β-HSD2)改变或功能缺陷所致。方法采用Real-Time PCR检测36例EMT患者的卵巢异位子宫内膜(EMT异位子宫内膜组)和16例在位子宫内膜(EMT在位子宫内膜组)的PR-(A+B)、PR-A、PR-B及17β-HSD2 mRNA的表达;免疫组织化学方法检测PR-(A+B)、PR-B和17β-HSD2蛋白的表达。结果 EMT在位子宫内膜组PR-(A+B)、PR-B、PR-A mRNA增殖期较分泌期表达升高(P<0.05);增殖期子宫内膜腺上皮细胞及间质细胞都有PRs表达,在分泌期主要在间质细胞中表达;PR-A占优势,PR-A/PR-B比值在整个月经周期中保持相对恒定。子宫内膜间质细胞中PR-B与腺上皮细胞中17β-HSD2的表达一致。EMT异位子宫内膜组PR-A在整个月经周期中持续性低表达,在分泌期与在位内膜PR-A表达差异无统计学意义(P>0.05);PR-B在整个月经周期的表达明显低于在位内膜;PR-A及PR-B的周期性变化消失。与EMT在位子宫内膜组比较,EMT异位子宫内膜组PR-B表达相对降低,PR-A/PR-B值显著升高(P=0.001)。EMT异位子宫内膜组间质细胞中PR-B明显下降;17β-HSD2也明显下降,其周期性变化消失。结论异位子宫内膜的PRs亚型改变影响17β-HSD2的表达,可能是EMT发生孕激素抵抗的分子机制之一。

早期子宫内膜癌孕激素治疗及其抵抗机制研究进展

使用孕激素是早期子宫内膜癌保守治疗方法之一,其治疗后的肿瘤结局及生育结局良好,但是治疗过程中存在的孕激素抵抗是限制孕激素使用的重要因素。作者就孕激素治疗年轻患者子宫内膜癌的治疗前评估、孕激素选择及治疗期间的随访、治疗后肿瘤及妊娠结局、孕激素抵抗等方面进行综述。

甲基化易感基因在子宫内膜异位症发生过程中的作用

子宫内膜异位症(EMT)是一种雌激素依赖性疾病,由于孕激素对雌激素具有拮抗作用,常被用于缓解疼痛和缩小病灶。许多患者会对孕激素的刺激反应产生抵抗,但具体作用机制目前尚未明确,而DNA的甲基化可能与子宫内膜中孕激素的反应有关。目前已从子宫内膜中筛选出许多甲基化易感基因,这些基因在内膜中正常表达对维护子宫生理功能十分重要,其甲基化异常与EMT及不孕症的发生发展密切相关。因此,深入研究甲基化易感基因在EMT中的作用,有助于揭示孕激素抵抗产生的分子基础,为疾病的治疗提供新思路。

孕激素治疗子宫内膜异位症的研究进展

孕激素受体是配体激活的核转录调节因子,其配体包含天然孕激素、孕激素衍生物及合成孕激素等。子宫内膜异位症是雌激素依赖的炎症性疾病,孕激素类药物作用于异位病灶可以起到拮抗雌激素、抗炎、抗血管神经生成及促凋亡的作用。然而,子宫内膜异位症存在孕激素抵抗等病因学因素,孕激素类药物并不能对所有子宫内膜异位症患者起到令人满意的治疗效果。本文将对孕激素受体配体治疗子宫内膜异位症的机制、影响疗效的因素及改善疗效的策略进行综述,为子宫内膜异位症的药物治疗提供新的思路。

蜕膜化缺陷在子宫内膜异位症相关性不孕发病机制中的研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是一种激素依赖性疾病,育龄期女性为该病的高发人群,其中76%的患者在25~45岁,且近年来EMs发病率呈逐年上升趋势,而该病的相关病因及发病机制至今尚未明确,一直是妇产科学界关注的重点。EMs会导致慢性盆腔疼痛、痛经、不孕等各种妇科问题,严重影响女性的身心健康,特别是高达30%~50%的患者伴发不孕问题^([1]),给女性生殖健康带来巨大挑战。目前EMs相关性不孕的病因复杂,涉及到盆腔微环境、免疫系统、炎症反应、卵巢功能、遗传改变等多方面。近年来越来越多研究关注在蜕膜化缺陷上。

Nrf2/LASS2在子宫内膜癌细胞中的表达意义及二甲双胍的干预作用

目的探讨Nrf 2/LASS 2在子宫内膜癌细胞中的表达意义及二甲双胍的干预作用。方法采用WesternBlot法和IHC法检测不同子宫内膜细胞株Nrf 2和LASS 2蛋白的表达。RT-PCR法检测mRNA和蛋白的表达水平。通过CCK-8法监测细胞生长。AnnexinV-PI染色及流式细胞术检测细胞凋亡。用siRNA敲除技术观察Nrf 2对细胞增殖的影响。分析二甲双胍治疗后子宫内膜癌Nrf2和LASS2蛋白水平的变化及细胞增殖的影响。结果Nrf 2和LASS 2在子宫内膜癌细胞中的表达明显高于良性子宫内膜细胞(P<0.05),LASS2染色强度的增加与子宫内膜癌的病理进展相关,其表达峰值出现在子宫内膜癌中,而Nrf2峰值强度出现在EAH中,Nrf2和LASS2之间的表达具有正相关性。Nrf2/LASS2 mRNA和蛋白质的表达随着雌激素的加入而增加,其增殖活性也随之增强,敲除LASS2可减轻雌激素诱导的增殖效应。停止使用孕激素LASS2表现为持续下降,细胞增殖活性也会持续减弱。二甲双胍以剂量依赖性方式抑制Nrf2/LASS2蛋白表达,并可显著增强LASS2敲除细胞中的孕激素反应,抑制LASS2过度表达的增殖效应。二甲双胍还能增强孕激素对子宫内膜癌的抑制作用。结论Nrf 2/LASS 2在子宫内膜癌细胞中表达明显升高,二甲双胍能够抑制Nrf2/LASS2蛋白表达,增强孕激素对子宫内膜癌的抑制作用。