不同季铵化程度的N-三甲基壳聚糖透皮吸收促进作用的研究

目的研究不同季铵化程度的N-三甲基壳聚糖(N-trimethylchitosan,TMC)对药物透皮吸收的促进作用,以判断季铵化程度对TMC发挥透皮吸收促进作用的影响。方法以壳聚糖及碘甲烷为主要原料,合成不同取代度的TMC,即TMC40和TMC60,通过1H-NMR确定其季铵化程度。以睾酮为模型药物,分别以溶液法和凝胶法考察两种不同季铵化程度TMC的透皮吸收促进作用。结果经1H-NMR确定合成得到的TMC40,TMC60季铵化程度分别为38·8%和67·2%。溶液法及凝胶法两种方法的体外透皮实验结果均表明TMC60组、TMC40组及空白组的累积透过率、稳态透皮速率的作用大小顺序为TMC60组>TMC40组>空白组。结论TMC60的透皮促进作用大于TMC40,表明在一定范围内随着季铵化程度的增加,TMC透皮吸收促进作用增大。

不同季铵化程度的N-三甲基壳聚糖对双氯芬酸钠体外经皮吸收的影响研究

目的:考察N-三甲基壳聚糖(TMC)的季铵化程度(DQ)对双氯芬酸钠(DS)透皮吸收促进作用的影响。方法:以壳聚糖及碘甲炕为主要原料,合成DQ分别为20%,40%及60%的TMC,即TMC20,TMC40及TMC60。以2%氮酮为阳性对照,以离体小鼠皮肤为屏障,考察同浓度的各种TMC对DS凝胶的透皮促进作用。结果:TMC20,TMC40及TMC60的DQ分别为20.2%,40.1%及64.4%。体外DS的累积透过量及稳态透皮速率大小顺序为TMC60组>氮酮组>TMC40组>TMC20组>空白组,其中TMC60的促进作用大于同浓度的氮酮(P<0.05),而TMC40及TMC20的促进作用弱于氮酮(P<0.05)。结论:TMC的DQ对其发挥透皮吸收促进作用有较大的影响。

季铵化程度对N-三甲基壳聚糖包衣脂质体生物安全性的影响

目的:研究N-三甲基壳聚糖(TMC)的季铵化程度(DQ)对TMC包衣脂质体安全性的影响规律,为其作为药物载体的安全应用提供实验依据。方法:分别制备未包衣的脂质体及用不同DQ的TMC(TMC20,TMC40及TMC60)包衣的脂质体;采用静脉注射及腹腔注射,对其小鼠急性毒性进行考察,分别得到静脉注射及腹腔注射的LD_(50);对其注射刺激性、过敏性及溶血性进行考察。结果:未包衣脂质体及TMC20,TMC40、TMC60包衣脂质体静脉注射的LD_(50)及95%置信限分别为808.1(676.4~1 009.5)、721.9(584.0~971.9)、319.1(261.9~399.0)、224.1(178.8~302.6)mg·kg^(-1);未包衣脂质体及各种包衣脂质体腹腔注射的LD_(50)及95%置信限分别为1 158.3(958.4~1 443.0)、1 109.5(899.9~1 415.4)、573.7(480.2~716.6)、342.3(269.7~534.2)mg·kg^(-1)。与未包衣的脂质体相比,TMC20包衣后小鼠静脉注射及腹腔注射的LD_(50)无明显变化(P>0.05),而TMC40及TMC60包衣脂质体的相应LD_(50)有较明显的降低(P<0.05);包衣脂质体间相比较,相应LD_(50)随着DQ的增加而逐渐下降(P<0.05);在实验剂量时,各组脂质体均无注射刺激性、过敏性及溶血性。结论:TMC的DQ对其包衣的脂质体生物安全性有较明显的影响,DQ越大,LD_(50)越低。

N-三甲基壳聚糖的季铵化程度对溴吡斯的明包衣脂质体体外性质的影响

目的考察N-三甲基壳聚糖(TMC)的季铵化程度(DQ)对TMC包衣溴吡斯的明脂质体(PB-L)体外性质的影响。方法逆向蒸发法制备PB-L,以DQ分别为20%、40%及60%的TMC(即TMC20、TMC40、TMC60)对其进行包覆。对其形态进行观察,测定其粒径、Zeta电位及包封率,并对其体外释药特性进行考察。结果 TMC包衣PB-L外观呈圆整球形,具有明显的包衣层;TMC包衣后,PB-L粒径增加,且随DQ的增大而增大;包衣后PB-L的Zeta电位由负转正,且随DQ的增大而增大;DQ对包封率无显著性影响,平均包封率为(61.73±1.27)%(n=3);与未包衣PB-L相比,TMC包衣PB-L缓释性更显著,且释药速度随DQ的增大而降低。结论 DQ对TMC包衣PB-L的体外性质具有显著的影响。

季铵化程度对N-三甲基壳聚糖包衣溴吡斯的明脂质体兔体内药动学的影响研究

目的:研究N-三甲基壳聚糖(TMC)的季铵化程度(QD)对TMC包衣溴吡斯的明(PB)脂质体(PBL)在兔体内药动学的影响。方法:采用逆向蒸发法制备PBL,以QD分别为20%、40%及60%的TMC(TMC20、TMC40及TMC60)对PBL进行包衣。30只日本大耳白兔随机分成5组,采用自身交叉对照实验,分别单剂量口服TMC20、TMC40及TMC60包衣PBL、未包衣PBL及市售PB普通片,HPLC法测定血浆中PB的浓度,用DAS 2.1.1软件计算药动学参数和各种TMC包衣PBL及未包衣PBL的相对生物利用度。结果:TMC20、TMC40及TMC60包衣PBL、未包衣PBL及市售PB普通片在兔体内的药动学特征均符合二室模型,主要药动学参数:C_(max)分别为(15.23±0.12),(15.20±0.22),(15.13±0.24),(15.43±0.51)和(17.60±0.48)mg·L^(-1);t_(max)分别为(4.16±0.10),(4.28±0.17),(4.52±0.24),(4.05±0.15)和(2.33±0.28)h;AUC_(0-x)分别为(233.42±3.88),(239.78±3.68),(252.93±5.01),(222.64±4.24)和(196.55±2.98)mg·h·L^(-1)。与市售PB片相比,TMC20、TMC40及TMC60包衣PBL、未包衣PBL的相对生物利用度分别为118.76%,121.99%,128.68%,113.27%。经方差分析、双单侧t检验和非参数检验,与市售普通片相比,TMC40、TMC60包衣PBL生物利用度显著提高(P<0.05),而TMC20包衣PBL及未包衣PBL则无明显变化(P>0.05)。结论:TMC包衣PBL可显著提高药物兔体内生物利用度,QD对其有显著性影响,随着QD的增大,TMC包衣PBL生物利用度逐渐增大。

季铵化程度对N-三甲基壳聚糖包衣的司帕沙星脂质体体外性质的影响

目的研究不同季铵化程度(DQ)N-三甲基壳聚糖(TMC)包衣后,对司帕沙星脂质体(SFL)体外性质的影响。方法制备未包衣及TMC包衣的SFL,对其形态、粒径、Zeta电位、包封率(EE)及体外释药特性进行考察。结果与未包衣SFL相比,TMC包衣SFL的粒径增大,Zeta电位由负转正,体外释药速率明显降低,而EE无明显变化。随着DQ的增大,呈现粒径、Zeta电位逐渐增加,而体外释药速率逐渐降低的趋势。结论 DQ对TMC包衣SFL的体外性质有一定的影响。

N-三甲基壳聚糖不同季铵化程度对塞来昔布脂质体体外性质的影响

目的研究不同季铵化程度(DQ)的N-三甲基壳聚糖(TMC)作为透皮吸收促进剂,对塞来昔布脂质体(CLXL)体外性质的影响规律,为筛选出较好的TMC类透皮吸收促进剂奠定基础。方法采用薄膜分散法制备CLXL,分别选用季铵化程度为20%,40%及60%的TMC(TMC20,TMC40及TMC60)与CLXL混合,用量与脂质比固定为1∶4(W/W);对CLXL的形态、粒径、Zeta电位及包封率进行考察,并以氮酮为阳性对照,无促进剂的CLXL为阴性对照,采用Franz扩散池法对穿透小鼠离体皮肤累积量及速率进行研究。结果 TMC及其季铵化程度对CLXL的形态及包封率无显著性影响,而粒径在混合后有所增大,Zeta电位由负转正,且与季铵化程度呈正相关;与阴性对照相比,TMC均产生明显的透皮吸收促进效果,且随着季铵化程度的增大,促进效果越明显,其中TMC60与阳性组相比,促进作用无显著性差异。结论不同季铵化程度的TMC对CLXL的体外性质有一定影响,其中TMC60的透皮吸收促进效果与同用量氮酮相似,值得进一步研究。

壳寡糖季铵盐型基因载体制备的新方法研究

首次以甲醇/水为溶剂合成壳寡糖季铵盐型基因载体,并采用1 H NMR表征技术对合成条件进行了研究。结果表明,反应溶剂、NaOH浓度、CH3I用量、反应时间、一步法/两步法合成步骤等都会影响壳寡糖季铵盐的合成。甲醇/水溶剂比NMP溶剂更有利于壳寡糖季铵盐产品的控制、减少副反应的发生;适量的NaOH浓度,有利于壳寡糖季铵盐的合成,NaOH浓度过低,不利于季铵盐的生成,NaOH浓度过高,易发生壳寡糖3,6位-OH的甲醚化副反应;足够量的CH3I和反应时间及两步法合成步骤有利于壳寡糖季铵盐的合成。本研究为具有潜在临床应用价值的壳寡糖季铵盐基因载体提供了一种低碳、绿色、经济、环境友好的合成新方法。

N-三甲基壳聚糖对胰岛素液体栓剂直肠吸收的促进作用研究

目的研究不同季铵化程度及其不同浓度的N-三甲基壳聚糖(-Ntrimethyl chitosan,TMC)对胰岛素液体栓剂药物直肠吸收的影响。方法以壳聚糖及碘甲烷为主要原料合成两种季铵化程度的TMC,即TMC40和TMC60。以泊洛沙姆407(P407)和泊洛沙姆188(P188)(15%∶20%)为基质,分别以浓度为0,0.1%和0.5%的TMC40或TMC60作为黏膜吸收促进剂制备胰岛素液体栓剂。以2 g.kg-1(相当于胰岛素200 U.kg-1)给药剂量直肠给糖尿病小鼠不同的胰岛素液体栓剂,用血糖试纸测定给药后糖尿病小鼠不同时间点的血糖值,计算出各制剂的AUC0→4,进行比较。结果未加TMC的胰岛素液体栓剂没有降血糖的作用;加入了TMC的液体栓剂均能显著降低糖尿病小鼠的血糖水平,且随着TMC浓度的增加,促进作用增强,而当浓度相同时,TMC60的作用大于TMC40,其中含有0.5%TMC60的胰岛素液体栓剂降血糖的作用最好,在1.5 h时血糖降至最低,为初始水平的(19.6±6.5)%,其AUC0→4为(108.2±4.6)。结论TMC可以促进胰岛素的直肠吸收,且随着其季铵化程度的增加,其促吸收作用增强。

N-三甲基壳聚糖对胰岛素液体栓剂体外性质的影响

目的研究不同季铵化程度及其不同浓度的N-三甲基壳聚糖(-Ntrimethyl chitosan,TMC)对胰岛素液体栓剂体外性质的影响。方法用壳聚糖及碘甲烷为主要原料,合成不同季铵化程度的TMC,即TMC40和TMC60,通过1H-NMR确定其季铵化程度。以泊洛沙姆407和188为基质,以TMC作为黏膜吸收促进剂制备胰岛素液体栓剂,用血糖试纸测定给药后小鼠不同时间点的血糖值,TMC季铵化程度及其不同浓度(质量分数为0%,0.1%,0.5%,1%)对液体栓剂的体外胶凝温度、胶凝强度和生物黏附力影响。结果经1H-NMR确定合成得到的TMC40,TMC60季铵化程度分别为38.8%和67.2%。同一种季铵化程度TMC,随着TMC浓度的增加,胰岛素液体栓剂的胶凝温度减小,胶凝强度和生物黏附力均增大。同一浓度的TMC,随着季铵化程度的增加,其胶凝温度升高,胶凝强度和生物黏附力均减小。结论TMC季铵化程度及其不同浓度对液体栓剂的体外性质有着显著的影响,可以通过使用不同季铵化程度的TMC和改变其浓度来改善胰岛素液体栓剂的体外性质,可能更有效的促进胰岛素的直肠吸收。

N-三甲基壳聚糖对促进阿昔洛韦滴眼液眼部滞留性的体内外考察

目的对不同季铵化程度(DQ)的N-三甲基壳聚糖(TMC)促进阿昔洛韦(ACV)滴眼液眼部滞留性进行考察。方法将浓度为0.5%,DQ分别为20%、40%及60%的TMC(TMC20,TMC40,TMC60)加入ACV滴眼液中;以同浓度壳聚糖(CS)ACV滴眼液为阳性对照,以普通ACV滴眼液为阴性对照,选用家兔为实验动物,采用悬挂泡技术和束缚泡技术进行离体眼球表面接触角及解吸附动力学进行研究,同时在各种ACV滴眼液中分别加入0.05%的荧光素钠为示踪剂,在体研究各种ACV滴眼液在家兔眼部的滞留性。结果与普通ACV滴眼液相比,含CS及TMC的滴眼液在角膜表面的接触角明显降低,解吸时间及在体滞留时间明显延长(P<0.05);与同浓度的CS ACV阳性对照相比,TMC20促进滞留作用较弱,而TMC40作用差异无显著性(P>0.05),而TMC60的作用明显较强(P<0.05)结论 TMC可显著增加ACV的眼部滞留性,且与其DQ呈正相关。