Apelin——新发现的孤儿G蛋白偶联受体APJ的天然配体

Apelin是孤儿G蛋白偶联受体APJ的天然配体 ,具有正性肌力、降血压、减少抗利尿激素释放、促进摄水、调节垂体激素释放、调整生物节律和抑制HIV侵入等多种生物学效应 ,是一种重要的生理调节肽。

老年血管性痴呆患者血清8-羟基脱氧鸟苷和孤独G蛋白偶联受体配体-13水平与病情严重程度及预后的相关性分析

目的探究老年血管性痴呆(Vascular dementia,VD)患者血清8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHdG)、孤独G蛋白偶联受体配体-13(Solitary G Protein-Coupled Receptor ligand-13,Apelin-13)蛋白水平变化及其与患者病情严重程度、预后的关系。方法选取西部战区总医院2017年12月—2020年12月收治的125例老年VD进展期患者为观察组,同期健康体检者92例为对照组。2组均给予简易精神状态检查表(Mini-mental state examination,MMSE)评分;观察组根据MMSE评分结果分为轻度亚组、中度亚组、重度亚组。比较观察组、对照组及观察组各亚组间血清8-OHdG、Apelin-13蛋白水平及MMSE评分;采用Pearson方法分析血清8-OHdG、Apelin-13蛋白水平与MMSE评分的相关性;观察组患者出院后3个月,根据ADL评分,分为Ⅰ级组、Ⅱ级组、Ⅲ级组,比较各级组间血清8-OHdG、Apelin-13蛋白水平,采用Spearman方法分析老年VD患者血清8-OHdG、Apelin-13蛋白水平与预后的关系。结果不同病情严重程度组间血清8-OHdG、Apelin-13蛋白水平及MMSE评分比较差异均有统计学意义(P<0.05);Pearson相关分析表明,老年VD患者血清8-OHdG水平与MMSE评分呈负相关(P<0.05),而Apelin-13与MMSE评分呈正相关(P<0.05);不同ADL分级组间血清8-OHdG、Apelin-13蛋白水平差异有统计学意义(P<0.05);Spearman相关分析提示,老年VD患者血清8-OHdG与预后(ADL分级)呈正相关(P<0.05),Apelin-13水平与预后(ADL分级)呈负相关(P<0.05)。结论老年VD患者患者血清8-OHdG异常升高,而Apelin-13蛋白水平降低,临床可能用于VD患者病情严重程度及预后的评估。

G蛋白偶联受体异源二聚体及其偏向性配体:未来药物研发的新主角

不同类型G蛋白偶联受体(GPCRs)之间的异源二聚化作用已得到普遍认可,异源二聚体具有不同于单体和同源二聚体的高阶结构特点,这在一定层次上类似于变构调节机制,使得GPCRs异源二聚体呈现更高的信号特异性和多样性。成功筛选GPCRs异源二聚体的特异配体或偏向性配体,能够为研发降低副作用的药物提供新的策略。该文就GPCRs异源二聚体的信号特点及其偏向性配体的生理药理学价值和筛选GPCRs异源二聚体偏向性配体的技术做一简要综述。

发展亲和质谱技术加速G蛋白偶联受体的配体筛选和药物发现

基于靶蛋白配体亲合作用检测的亲和质谱技术与常规高通量筛选技术相辅相成,已发展成为药物先导化合物早期发现流程中的关键技术之一。G蛋白偶联受体(GPCR)家族由于其特殊的生化性质,对基于亲合作用的配体筛选和配体表征提出了巨大的技术挑战。文章主要介绍亲和质谱技术用于GPCR配体筛选的基本原理及其特点,并总结该技术用于大规模化合物库及天然草本粗提物筛选的前沿进展。

孤儿G蛋白偶联受体研究进展

孤儿G蛋白偶联受体的研究意味着发现其尚未了解的内源性配体 ,是后基因组时代功能基因组学研究的热点之一 ,对生命科学的发展具有深远的影响。本文介绍孤儿G蛋白偶联受体的概念。

G蛋白偶联受体计算研究的进展和前瞻

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是含有七个跨膜螺旋的一类重要蛋白,是迄今为止发现的最大的多药物靶标受体超蛋白家族。例如,目前上市药物中有超过30%是以GPCR为靶点的。然而,与GPCR重要性形成强烈反差的是科学界对于其结构与功能的了解非常贫乏,主要原因是通过实验手段来获得GPCR的结构与功能信息极其困难。利用生物信息学方法从基因组规模的数据中识别GPCR并预测三维结构是可行途径之一。基于生物信息学的GPCR研究将为新型药物靶标的筛选和药物的开发提供一定的帮助。本文论述了几种较为典型的GPCR计算方法,并基于已有研究提出可能的创新性研究策略来解决GPCR蛋白识别、跨膜区定位、以及结构和功能预测等问题。

A类G蛋白偶联受体:结构、功能、计算机辅助药物设计及分子动力学模拟

G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCR)是目前研究最广泛的药物靶标蛋白.超过30%的已上市药物以GPCR为靶点.这一重要的跨膜蛋白家族及其分子结构和功能一直是各大制药公司和学术界的研究热点.近年来,GPCR X射线衍射晶体学方面取得了重大突破,已有30多个A类GPCR的高分辨率结构得到了解析.这为基于结构的药物设计和GPCR功能研究提供了结构依据,以及新的药物靶点和药物设计策略.利用这些结构,计算机模拟方法也在GPCR的结构和功能研究中得到了广泛应用,并在过去几年中取得了一些突破性的成果.这些研究进展深化了对GPCR的动态结构、配体识别和激活机制等方面的理解.简要回顾近年来对A类GPCR的结构和功能研究方面的最新进展,并特别对计算机辅助药物设计和分子模拟在这方面的应用进行重点讨论.

G蛋白偶联受体的二聚化及其意义

G蛋白偶联受体（Gprotein couple receptors．GPCRs）是一个超大的膜受体家族，可以被不同的配体所激活，如激素、多肽、氨基酸、光粒子等。通过与这些配体结合，它们可以介导许多的信号传导，通过激活细胞内的G蛋白，从而激活不同的细胞内通路，产生不同的生物学效应。在对GPCRs的研究初期，普遍认为它们是以单体形式存在并发挥作用的，但后来大量证据表明，绝大多数GPCRs存在二聚化甚至更高的聚合形式，并以此形成基本的功能单位。二聚化可以发生在同受体、相似家族受体或不同家族受体分子之间，其作用可以体现在受体信号传导通路中的诸多环节，如与配体的结合、受体的激活、失敏及运输等。

游离脂肪酸与G蛋白偶联受体40

最近研究发现孤儿G蛋白偶联受体40(GPR40)的配体是中、长链的游离脂肪酸(FFAs),其基因定位于人类染色体19q13.1,基因编码产物由300个氨基酸残基组成。它在胰腺和脑组织表达丰富,在肝脏、心、骨骼肌等也有表达。FFAs与GPR40的结合可以产生一系列生物学效应,包括促进胰岛素的分泌等。另外,一些药物及脂肪酸的衍生物也可以激活该受体。这些有望为探讨肥胖症和糖尿病的发病机理及治疗等研究提供新的突破点。

G蛋白偶联受体75去孤儿化研究及在疾病中的作用

G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)是已知人类基因组中最大的一类膜蛋白受体家族,包括A类视紫红质样受体、B类分泌素受体、C类代谢型谷氨酸受体、D类真菌交配信息素受体、E类环腺苷酸受体及F类卷曲受体(Frizzled/Smoothened家族)[1-2]。其中A类视紫红质样受体包含了GPCRs中大部分种类,共含有19个子类(A1~A19)719种.

Mrgprs痒受体及其配体的研究进展

组胺一直被认为是引起瘙痒的重要生理活性物质,但抗组胺药物只能缓解少部分慢性瘙痒症状。大量的药理学、临床、电生理和分子数据支持非组胺依赖性瘙痒的存在。本文对Mas相关G蛋白偶联受体(Mas-related G protein-coupled receptors,Mrgprs)、相关配体以及其相互作用研究进展进行综述,表明Mrgprs主要在小直径背根节神经细胞中表达,参与瘙痒进程,其家族成员与痒觉、痛觉的产生有关,这为瘙痒治疗指出新的方向。

FRET技术研究Apelin受体与G蛋白的相互作用

目的探讨Apelin受体与G蛋白之间的相互作用。方法在HEK293T细胞中建立Apelin受体与各亚型G蛋白的过表达体系,利用荧光共振能量转移技术(fluorescence resonance energy transfer technology,FRET)实时、动态、连续的监测Apelin受体与G蛋白偶联的机制。结果加入激动剂Apelin-13刺激后,Apelin受体与Gαi1亚基的FRET值没有发生明显的变化(P>0.05),Apelin受体与Gαi2、Gαi3亚基的FRET信号显著增加(P<0.05),而Apelin受体与Gαo、Gαq亚基的FRET信号相对于刺激前显著降低(P<0.05)。结论 Apelin受体在其激动剂Apelin-13作用下,能够激活G蛋白的Gαi2、Gαi3、Gαo、Gαq亚基,并引起Gαi2、Gαi3亚基构象重排进而与Gγ亚基相互靠近,Gαo、Gαq亚基远离Gγ2亚基,而不与Gαi1亚基发生相互作用。

利用深度迁移学习靶向GPCRs的配体活性预测

G蛋白偶联受体(GPCRs)是最重要的药物靶标之一,约占市场上药物靶标的34%。药物发现过程中,配体生物活性的准确建模和解释对于筛选苗头化合物至关重要。研究表明,同源的G蛋白偶联受体能提升配体分子生物活性的预测性能和可解释性。提出了一种新的方法GLEM,用多任务下的深度迁移学习来预测配体的生物活性,并通过组稀疏来识别相关的关键子结构。GLEM方法在9组30个具有代表性的人类GPCR数据集上进行了实验,这些GPCRs涵盖了大部分人类GPCRs的子家族,每个GPCR数据集都包含60~3000个配体。实验结果表明,GLEM方法在绝大多数数据集中都获得了最好的性能。与单任务学习方法相比,GLEM方法在r2上平均提升了31.72%;与深度学习方法相比,GLEM方法在r2上平均提升了22.45%。此外,还评估了不同数量的训练样本对模型性能的影响,实验发现GLEM方法在小样本情况下表现最好。

血清sLOX-1、Apelin-13、YKL-40水平对急性脑梗死患者早期神经功能恶化的预测效能

目的探讨血清可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(sLOX-1)、孤独G蛋白偶联受体配体-13(Apelin-13)、甲壳质酶蛋白-40(YKL-40)水平对急性脑梗死(ACI)患者早期神经功能恶化(END)的预测效能。方法选取2021年4月至2024年5月安阳市人民医院收治的219例ACI患者进行前瞻性研究,根据住院期间是否发生END分为END组(n=48)、无END组(n=171)。比较两组基线资料及血清s LOX-1、Apelin-13、YKL-40水平,采用Pearson法、偏相关性系数分析END组血清各指标与△美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分的相关性、偏相关性,采用受试者工作特征曲线(ROC)分析各指标对END的预测价值,采用K-M生存曲线分析各指标表达水平对ACI预后的影响。结果END组患者入院时的NIHSS评分及血清sLOX-1、YKL-40水平分别为(12.96±4.20)分、(3.07±0.93)ng/mL、(119.38±25.76)μg/L,明显高于无END组的(9.17±3.00)分、(2.44±0.78)ng/mL、(87.52±19.43)μg/L,Apelin-1为(40.94±9.58)ng/mL,明显低于无END组的(48.63±12.31)ng/mL,差异均有统计学意义(P<0.05);Pearson相关性分析结果显示,血清sLOX-1、YKL-40水平与△NIHSS评分呈正相关性(r=0.679、0.730,P<0.001),Apelin-13与之呈负相关性(r=-0.814,P<0.001);偏相关性分析结果显示,血清s LOX-1、YKL-40水平仍与△NIHSS评分呈正相关性,Apelin-13仍与之呈负相关性(P<0.001);ROC分析结果显示,s LOX-1、Apelin-13、YKL-40联合预测END的曲线下面积(AUC)为0.931(95%CI:0.889~0.961),优于单独预测价值;以Cut-off值为界,K-M生存曲线显示,血清sLOX-1、YKL-40高水平亚组不良预后率分别为27.66%、30.77%,明显高于低水平亚组的4.80%、5.67%,Apelin-13高水平亚组不良预后率为8.41%,明显低于低水平亚组的20.54%,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论sLOX-1、Apelin-13在急性ACI发生END患者血清中表达上调,YKL-40表达下调,且各指标水平均与预后相关,联合检测对END具有一定预测价值,可作为临床预测END、评估预后的辅助指标,并指导临床防治工作。

APJ受体内源性配基apelin的组织分布及对血压的影响

目的观察APJ受体内源性配基apelin的心、脑、肾和血管等组织分布及对血压的影响,对apelin的心血管系统功能进行初步的探讨。方法用免疫组织化学方法检测apelin的组织分布。用PowerLab生物信号采集分析系统观察大鼠动脉血压、心率和动脉压力感受性反射敏感度的变化情况。结果apelin在心、脑、肾和血管等心血管系统有较广泛的分布;静脉注射apelin-13血压在2min内下降,并能维持5min,呈剂量依赖性,动脉压力感受性反射敏感度显著下降,但对心率无明显影响。结论apelin在心、脑、肾和血管等组织有分布,外源性apelin发挥降血压的作用。

GPCR偏向性配体介导的选择性功能

G蛋白偶联受体(GPCR)是当今药物治疗中最有效靶向作用的受体超家族之一,它在人类的正常生理状态和疾病过程中都发挥着极大的功效。近年研究发现,GPCR脱敏作用的调节器β-arrestin,可作为真正的衔接蛋白将信号转导到多重效应途径。β-arrestin介导的信号对生化和功能方面的影响力都不同于传统G蛋白介导的信号。由此发现辨别出的多种G蛋白-偏向配体或β-arrestin偏向配体,不仅是用来研究GPCR信号生化特征的有效工具,还具有被开发成治疗药物的潜力。因此,该文就偏向性配体的特点、作用机制、药理学作用及研究偏向性配体的技术进行综述。

G蛋白偶联受体37与儿童孤独症关系

目的探讨G蛋白偶联受体37与儿童孤独症的关系。方法采用病例对照研究方法对120例孤独症患儿进行问卷调查及G蛋白偶联受体37(GPR37)含量测定。结果病例组患儿血清GPR37表达水平为(12.27±1.73),对照组为(5.35±1.66),差异有统计学意义(t=31.61,P<0.001)。孤独症严重程度与血清GPR37表达水平均呈正相关(r=0.87,P<0.001)。结论儿童孤独症的发病可能与血清中GPR37表达有关,GPR37的表达水平可能作为孤独症严重程度的指示因子。

生长激素促释放剂受体配体的研究进展

生长激素促释放剂是一种合成的小分子化合物,它通过生长激素促释放剂受体而起作用,该受体是一种新的G蛋白偶联受体。以前曾认为生长激素促释放剂受体是一种孤儿受体,直到近年来从人和鼠的胃中鉴定到Ghrelin的存在,而改变了这种看法。Ghrelin是包含28个氨基酸残基的肽,在3号位的丝氨酸位点有辛酰化基团。该肽是在X/A样细胞分泌颗粒中发现的,Ghrelin的发现表明促垂体分泌生长激素可能不止受到来自下丘脑的生长激素释放激素的调节,同时还可能受到来自胃和下丘脑的Ghrelin的调节。

G蛋白偶联雌激素受体与孤独症谱系障碍相关性分析

目的通过研究G蛋白偶联雌激素受体(GPER)与孤独症谱系障碍(ASD)儿童相关性,寻找新的能够早期筛查该病的血清标志物。方法选取2015年6月至2017年7月珠海市妇幼保健院就诊的ASD患儿79例,年龄、性别相匹配的正常对照组儿童88例,ASD诊断标准参照美国《精神障碍诊断与统计手册第5版》(DSM-5),GPER浓度测定采用酶联免疫法,并对GPER基因编码区进行Sanger测序,比较病例组与正常对照组间的GPER浓度差异和基因多态性的影响。结果在控制性别因素后,正常对照组儿童的年龄与GPER水平经偏相关分析呈正相关(r=0.259,P<0.05)。GPER结果经独立样本t检验分析,ASD组的GPER水平显著低于对照组,结果分别为(3.62±4.28)ng/L和(6.42±7.37)ng/L,差异有统计学意义(t=-3.342,P<0.05)。伴或不伴精神发育迟滞的ASD患儿血清GPER水平分别为(2.69±3.14)ng/L和(4.06±5.44)ng/L,差异无统计学意义(t=1.411,P>0.05)。GPER基因编码区的c.-9T>C和c.789G>A两个多态位点同组等位基因型的GPER水平经单因素方差分析及两两比较t检验分析,结果差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 GPER在神经系统功能中发挥重要作用,GPER基因编码区虽然未找到与ASD有关的多态性位点,但该基因表达的GPER蛋白水平与ASD呈显著相关,提示此因子有可能成为ASD早期筛查的潜在血清标志物。

基于耦合辅助信息的矩阵分解和靶向GPCRs的配体活性预测方法

G蛋白偶联受体(GPCRs)是人类最重要的药物靶点,目前市场上大约34%的现代药物都以GPCRs作为靶点。在药物发现过程中,配体生物活性的准确预测对于筛选苗头化合物至关重要。对单个GPCR任务来说,通过实验得到生物活性的配体数量十分有限,若将多个GPCRs任务放在一起通过矩阵分解进行学习,可以利用GPCRs任务间的关联信息,提升配体生物活性的学习性能。基于此,本文提出了一种基于矩阵分解靶向GPCRs的配体生物活性预测方法MFSI,它耦合了配体的分子扩展连通性指纹辅助信息,克服了已知GPCR-配体生物活性关系矩阵中天然存在大量缺失值的问题。在72个具有代表性的GPCRs任务上的测试发现,它们涵盖了GPCRs的24个子家族。结果表明,本文方法全面优于经典的单任务学习和矩阵分解方法;在大多数数据集上(66/72),本文方法在性能上优于其他基于深度多任务学习的预测配体生物活性方法,与DeepNeuralNet-QSAR方法相比,在所有的数据集上本文方法在r 2和RMSE上平均分别提升了18%和12%。