陕西茯茶抗氧化成分的提取及其定量构效关系(QSAR)研究

以陕西茯砖黑毛茶为原料,基于溶剂萃取法的单因素实验对有效成分进行提取,通过正交实验测定陕西茯茶提取物对DPPH和ABTS+自由基的清除率来反映其有效成分的抗氧化能力。研究结果表明利用乙醇-水溶液萃取法获得的提取物具有较强的抗氧化成分,抗氧化成分提取的最佳条件为:40%的乙醇溶液,提取温度45℃、提取时间45 min、料液比为1∶60。研究发现该有效成分对DPPH的清除率高达85%,高于对ABTS+自由基的清除率(约67%)。对茯茶素分子的化学物理属性与抗氧化的关联性进行了定量构效关系的研究,揭示出含有酚羟基的茯茶素分子的抗氧化性与分子中氢键给体的数量存在线性关系。总之,本文对陕西茯茶中多酚的提取工艺以及抗氧化性能的定量构效关系(QSAR)的研究可以为陕西茯茶抗氧化产品的开发提供理论依据。

基于极限梯度提升算法和特征筛选方法的羊角月牙藻(Selenastrum capricornutum)急性毒性定量构效关系(QSAR)模型的建立与应用

藻类是水生食物网中主要的初级生产者,对水生生态系统的可持续性起着重要作用。随着社会发展、工业进步和人类活动,大量化学品被释放到水生环境中,对藻类产生了极大的威胁。若藻类受到危害势必会影响其他水生生物,因此有必要开展藻类的毒性评估。藻类的毒性评估需要大量的毒性数据,通过实验的方法获得水生毒性数据成本较高且比较耗时,定量构效关系(QSAR)是解决这类问题的一种良好的替代方法。本研究基于Web of Science与中国知网数据库文献中的53条急性毒性数据,利用极限梯度提升(XGB)算法和特征筛选方法建立了羊角月牙藻(Selenastrum capricornutum)急性毒性的QSAR模型。最优模型的训练集决定系数(R^(2)_(TR))达到了0.97,验证集决定系数(Q^(2)_(EXT))达到了0.78,留一法交叉验证系数(Q^(2)_(LOO))也达到了0.51,表明建立的QSAR模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力。机理解释结果表明,化合物的拓扑电荷数、总原子序数和电负性是影响羊角月牙藻急性毒性的关键因素。在此基础上,采用建立的QSAR模型和EPI Suite分别预测了16种典型多环芳烃(PAHs)对藻类的急性毒性,并对其进行了毒性分级。研究结果为藻类的急性毒性数据的获取提供了一个高效预测工具,有利于加快化学品的水环境风险评估工作。

植物精油成分气相色谱保留指数的全息定量构效关系

气相色谱保留指数(RI)是色谱分析中的重要参数,但通过实验获取RI值的过程较为繁琐,需要建立一种简便、高效、准确的模型来预测RI值。本文搜集了60种植物精油成分的RI实验值,构建了精油成分化合物的结构性质与RI值之间的全息定量构效关系(HQSAR)模型。当碎片大小(fragment size)、碎片特征(fragment distinction)和全息长度(hologram length)模型参数分别设置为“1~4”、“C,Ch”和199时,可以建立最优HQSAR模型。利用外部测试集验证和留一交叉验证对模型进行检验,经外部测试集验证的预测均方根误差(RMSEP)、预测决定系数(Q_(F3)^(2))、一致性相关系数(CCC)和平均相对误差(MRE)分别为40.45、0.984、0.968和2.20%;经留一交叉验证的交叉验证均方根误差(RMSECV)和MRE分别为72.56和4.17%。此外,HQSAR模型的分子贡献图表明,芳香族化合物的烷基链在连接了羟基基团后,其RI值会增大;脂肪族化合物中存在的长链烷基也会导致RI值增大。研究结果表明,所建立的HQSAR模型能够用于预测植物精油成分的RI值,并为其他精油成分RI值的预测提供可靠依据。

基于氨基酸描述符对血管紧张素转化酶抑制五肽定量构效关系分析

本研究收集近些年报道的血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制五肽的氨基酸序列及抑制活性(半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC_(50))),建立ACE抑制五肽肽库,并将其氨基酸残基用Z-scales、VHSE和SVHEHS氨基酸描述符分别进行表述,以氨基酸残基的疏水性、立体性以及电性参数作为自变量,ACE抑制五肽的lg IC_(50)作为因变量,利用Matlab软件用偏最小二乘法建立ACE抑制肽定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型,结果发现基于Z-scales描述符构建的ACE抑制五肽QSAR模型R2为0.6411,Q^(2)为0.5369,模型预测五肽Gln-Arg-Pro-Asn-Met具有较高的ACE抑制活性,预测IC_(50)为0.0517μmol/L,实测IC_(50)为(0.0400±0.0083)μmol/L,预测值与实测值误差为0.0117μmol/L;基于VHSE描述符构建的QSAR模型R2为0.7636,Q^(2)为0.5081,模型预测五肽Leu-Arg-Ala-Phe-Gln具有较高的ACE抑制活性,预测IC_(50)为0.0438μmol/L,实测值为(0.0273±0.0053)μmol/L,误差为0.0165μmol/L;基于SVHEHS描述符构建的QSAR模型R2为0.8405,Q^(2)为0.4005μmol/L,模型预测五肽Tyr-Phe-Pro-Phe-Gln具有较高的ACE抑制活性,预测值为0.0055μmol/L,实测值为(0.0312±0.0042)μmol/L,误差为0.0257μmol/L。3种建模方法对比发现,基于SVHEHS描述符构建的模型拟合能力最强,但是其预测能力较弱,而Z-scales和VHSE描述符所建模型能很好地对五肽进行QSAR分析,通过模型分析发现ACE抑制肽活性与其氨基酸的疏水特征呈负相关,与立体特征呈正相关。将3种ACE抑制肽与ACE蛋白(2X8J)进行分子对接,结果表明3种ACE抑制肽均可与ACE蛋白进行结合。本研究可为开发ACE抑制肽药物提供新手段,为开发和利用食源性ACE抑制肽提供理论基础。

向列相液晶分子结构与黏度关系研究及BPNN-QSAR模型建立

用于光学、微波通信调谐等器件的向列相液晶材料需要具备高响应速度来实现应用需求.液晶器件响应速度与液晶的旋转黏度、液晶的双折射率等因素相关.微波器件用向列相液晶,常采用大π-电子共轭体系、大极性基团来提高液晶分子的双折射率和介电各向异性,实现宽相位调制量,也因此增大了液晶材料黏度,影响了微波器件的响应速度.本文以液晶黏度因素为主线,对本课题组设计合成的42种向列相液晶在25℃时的黏度用旋转流变仪进行测试,从液晶化合物的结构角度分析影响液晶黏度的因素.首次建立向列相液晶分子结构与黏度的BPNN-QSAR定量构效模型,模型测试组预测值跟真实值之间的相关系数q^(2)=0.607>0.5,说明模型可用于液晶化合物的黏度性能预测,并对影响黏度性能的分子结构描述符进行了探讨.从实际应用出发结合本课题研究,设计了两个系列7个大双折射率液晶分子,BPNN模型测试黏度量度小于同类型分子,实验测试值与模型测试值相近.

吲哚芳砜类化合物定量构效关系研究

从文献中选取76种具有抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性的吲哚芳砜类化合物,采用分子结构描述符对其进行结构表征。通过逐步回归分析法,从28个结构参数中筛选出10个参数作为回归方程的最终变量,构建了吲哚芳砜类化合物的分子结构与抗HIV活性之间的定量关系模型。所建模型的复相关系数R为0.904 9,表明该模型的拟合效果较好,可以反映吲哚芳砜类化合物分子结构与生物活性之间的相关关系。留一法(LOO)交互检验结果表明,R为0.856 7,标准偏差(Std)为0.445 5,说明所建模型具有较好的稳定性和可靠性,可以用于预测吲哚芳砜类化合物的抗HIV活性。

新型查尔酮衍生物抗乳腺癌活性的3D-QSAR模型构建及分子设计

为了获得较高抗乳腺癌活性的新型化合物,对18个新型查尔酮衍生物抗乳腺癌活性(pIC_(50))进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。其中14个化合物作为训练集用于构建3D-QSAR模型,其余化合物(含模板分子)作为测试集对所建模型进行验证。所建3D-QSAR模型的交叉验证系数R^(2)_(CV)为0.569,非交叉验证系数R^(2)为0.974,说明所建模型具有良好的稳定性和预测能力。该模型中立体场、静电场对pIC_(50)的贡献分别为58.8%和41.2%,表明影响该类化合物抗肿瘤活性的主要因素是取代基的疏水性、空间位阻和电荷分布。通过对模型的分析,设计了5个具有较高pIC_(50)的新化合物,有待通过后续医学实验加以验证。

中药化学成分与CYP2C19相互作用预测研究——基于定量构效关系(QSAR)模型

目的:使用随机森林(RF)算法和支持向量机(SVM)算法构建定量构效关系模型(QSAR),并筛选出最优模型,对部分有毒中药包含的化学成分对CYP2C19可能的作用进行了预测,为临床应用和药物开发提供参考。方法:本文使用Mold2软件(version 2.0.0)对收集到的130个化学成分进行分子描述符计算,对其进行初步筛选后,分别采用RF和SVM进行预测模型的构建,最后筛选出最优预测模型,并对中药化学成分进行预测。结果:根据预测模型的准确度和接收器操作特征(ROC)值筛选出最优分子描述符为6个,合并SVM和Leave-10%-out交叉验证方法模型为最优预测模型。对《中华人民共和国药典》2010版10个大毒中药,例如斑蝥、马钱子、天仙子等包含的化学成分进行了预测,得到一些有意义的结果。结论:定量构效关系模型(QSAR)对中药化学成分进行预测研究可以为联合用药和进一步研究提供参考。

计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法

多维定量构效关系(MD QSAR)在计算机辅助药物设计中得到了广泛而成功的应用,结合本研究组的工作,本文系统综述了建立各种MD QSAR模型的方法和策略,对近年来有关的MD QSAR应用研究进展进行了回顾,并对其在新世纪药物设计中应用前景做了展望。

多硝基含能化合物5 s爆发点的定量构效关系

为精确预测含能材料的5 s爆发点,解决大量新型含能材料实验测试难度大、安全数据不全等问题,基于定量构效关系(QSPR)原理,研究多硝基含能材料分子结构与5 s爆发点(ln T E)间的内在定量关系。应用集成学习算法随机森林(RF)筛选出8个对5 s爆发点具有显著影响的分子描述符;采用人工神经网络(ANN)建立90种多硝基含能材料5 s爆发点的预测模型。73种训练集的复决定系数为0.918,均方根误差为0.036,平均绝对误差为0.027。17个检验样本的复决定系数为0.903,均方根误差为0.061,平均绝对误差为0.053。对模型进行了验证以及应用域评价。结果表明:模型具备较好的预测性和泛化性能,可用于对多硝基含能材料的5 s爆发点进行精度较高的预测,有效解决现有含能材料的爆发点数据不够全面的问题,为相关产品研制与生产安全提供参考。

新精神活性物质定量构效关系方法研究及应用

新精神活性物质在全球范围内的滥用问题越来越突出,由此引发的社会危害事件频繁发生,掌握新精神活性物质的结构及毒性特征是对其进行有效管控的重要手段。然而大多数新精神活性物质缺乏结构、毒理学资料,给当前的禁毒工作带来重大挑战。定量构效关系是一种构建化合物结构特征与生物活性关系的模型工具,可利用已知化合物的特征数据并结合数理统计学知识来预测未知化合物的结构特性,从而推断其重要结构参数及作用机制,有望为鉴定工作提供辅助性指导。通过综述定量构效关系建模过程及其在芬太尼类、苯乙胺类、色胺类、合成大麻素类等新精神活性物质中的研究进展与应用,以期为新精神活性物质的鉴定及毒性评价研究提供基础。

从三维到五维:定量构效关系(QSAR)的研究进展

本文综述了近年来定量构效关系的最新发展 ,重点介绍了从三维定量构效关系至五维定量构效关系的各种方法及应用 ,并就计算机辅助分子设计中 ,定量构效关系所涉及的分子重叠和构象选择问题进行了初步讨论。

三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)用于神经氨酸酶抑制剂的结构表征与设计及定量构效关系(QSAR)研究

对100个神经氨酸酶抑制剂抗禽流感药物结构并与其活性建立定量构效关系模型。采用本实验室提出的三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对100个神经氨酸酶抑制剂进行结构表征,然后采用逐步回归对变量进行筛选后,运用偏最小二乘建立3D-HoVAIF描述子与神经氨酸酶抑制剂活性之间的QSAR模型。结果表明:复相关系数(R),交互校验的复相关系数(Q2)和模型的标准偏差(SD)分别为R2=0.805、Q2=0.657和SD=0.936,模型具有良好的稳定性和预测能力,并对文献中23个药物和设计的32个化合物进行了预测。表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息值得进一步推广应用。

基于定量构效关系的多环芳烃急性毒性研究

本文建立了一种随机森林(Random forest,RF)结合定量构效关系(Quantitative structure-activity relationship,QSAR)的多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHS)对大鼠的急性毒性预测方法。首先,使用Edragon计算80种PAHS的分子描述符,并基于归一化方法对分子描述符进行预处理以消除量级之间的差异。然后,提出了一种基于连续投影算法(Successive projections algorithm,SPA)结合变量重要性测量(Variable importance measurement,VIM)的混合变量选择方法对分子描述符进行筛选,并基于筛选出的分子描述符构建RF模型对PAHS急性毒性进行预测;最后,将获得的结果与RF和VIM-RF模型进行对比。结果表明,SPA-VIMRF模型具有更好的预测性能,最优的校正集和预测集决定系数(Coefficient of determination,R^(2))分别为0.9673和0.7456;均方根误差(Root mean square error,RMSE)分别为0.1162和0.2424;平均相对误差(Mean relative error,MRE)分别为0.0440和0.0881。以上研究说明,随机森林结合定量构效关系具有分析速度快、预测准确度高等优势,该研究为PAHS的急性毒性预测提供了一种可行方法。

一种基于虚拟受体模型的定量构效关系研究方法

提出了一种可用于定量构效关系研究的PARM（PseudoAtomicReceptorMode）算法．算法中定义了一套虚拟受体原子，并利用遗传算法构造了一系列虚拟受体模型．这些模型具有高的受体－配体相互作用能和生物活性间的相关性，并能预报未知分子的生物活性．应用此算法对钾离子通道开放剂体系进行了QSAR研究．

CoMFA,CoMSIA,HQSAR方法研究四氢异喹啉衍生物的定量构效关系

应用比较分子场分析法(CoMFA)、比较分子相似性指数法(CoMSIA)和全息定量构效关系法(HQSAR)对21种四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂进行了定量构效关系研究.分别考察了不同的叠合方法对场分析方法(CoMFA和CoMSIA)、不同场的组合方式对CoMSIA、不同的碎片参数对HQSAR模型构建的影响.根据CoMFA和CoMSIA模型的等值线图、HQSAR模型的原子贡献图,提出了改进四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂选择性的方法,为合成新型药物分子提供理论支持.

甲状腺激素受体配体化合物的定量构效关系(QSAR)研究

研究了68个TR(Thyroid Hormone Receptor,甲状腺激素受体)配体化合物的化学结构与活性的定量构效关系.采用实验室新近提出的三维原子场全息相互作用矢量,对化合物进行了结构参数化表达,采用逐步回归对变量进行筛选后,建立了定量构效关系模型.复相关系数和交互检验复相关系数R2=0.767,Q2=0.625(TRα),R2=0.734,Q2=0.61(TRβ).模型具有良好的稳定性和预测能力,证明了该三维原子场全息相互作用矢量在分子结构表征和生物活性预测上的适用性,并可应用于潜在和新型的TR配体化合物的设计和开发.

神经网络在药物定量构效关系(QSAR)研究中的应用

神经网络已经在模式识别、信号处理和图像处理等领域取得了显著的成绩 .近几年来 ,神经网络也在药物定量构效关系 (QSAR)中得到了广泛的应用 ,取得了拟合精度高和预测能力强的效果 .本文介绍了神经网络的基本原理 ,综述了神经网络在定量构效关系中的应用 。

PD-1/PD-L1抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究

目的探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究。方法针对现有的小分子化合物进行合理研究,取45个新型o-(联苯-3-基甲/氧基)硝基苯抑制剂进行三维定量构效关系研究,包括使用分子力场分析法(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA),并且对分子对接,观察小分子与5J89蛋白的结合效果。结果Co MFA模型(q^(2)=0.644,r^(2)=0.950)和CoMSIA模型(q^(2)=0.622,r^(2)=0.998)具有一定预测能力。TYR:56、GLN:66氨基酸是影响这些抑制剂活性的主要氨基酸。结论该研究是计算机辅助药物方法在抗肿瘤方面的应用,可为开发PD-1/PD-L1抑制剂作为抗癌药物提供参考。

探索提高三维定量构效关系模型预测能力的方法

为了解决使用三维定量构效关系(three-dimensional quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)模型预测新化合物生物活性效果不理想的问题,建立了2种新的一致性模型.模型一是由多元线性回归(multiple linear regression,MLR)方法构建的加权一致性模型(weighted consensus modeling,WCM),该模型为每个子模型添加了各自的权重系数.模型二通过计算多个子模型预测值的平均值来构建平均一致性模型(average consensus modeling,ACM).研究结果表明,当交叉验证相关系数0.5<q^2≤0.8时,一致性模型可以提高预测能力,而在q^2>0.8时不能提高3D-QSAR模型的预测能力.该方法可为提高模型预测能力和设计新型高活性抑制剂提供帮助.