CaSR基因突变致家族性低尿钙性高钙血症1例报告并文献复习

家族性低尿钙性高钙血症(familial hypocalciuric hypercalcemia,FHH)是钙稳态失衡的罕见病因,为常染色体显性遗传疾病,主要生化表现为轻度高钙血症和尿钙排泄降低,临床无明显症状,一般预后良好。本文报告1例非特异表现的FHH1型患者临床资料,家族基因检测结果提示为新的钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)基因序列杂合无义突变,遗传自患者父亲。FHH的临床误诊率较高,通过对FHH发病特点和诊疗思路的复习,能够提高临床医生对FHH等罕见病的探索和诊断能力。

家族性低尿钙性高钙血症的分型及诊疗进展

家族性低尿钙性高钙血症(FHH)非常罕见,呈常染色体显性遗传,分为FHH1、FHH2、FHH3三种类型。FHH由钙离子稳态失衡所致,主要表现为血甲状旁腺激素水平轻度升高或保持正常、低尿钙排泄和血钙升高。这种失衡可能导致一系列症状,如易疲劳、轻度肌肉乏力、软骨钙质沉着症、胰腺炎、肾结石、骨质疏松、精神异常和智力障碍等。大部分FHH患者不需要治疗,只需定期随访。对于有症状的患者可应用拟钙剂治疗,改善临床症状。随着对该疾病认识的不断深入,其治疗有效率也将不断提升。

CLDN16基因突变致家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症基因型与表型特点分析

目的探讨以严重佝偻病为主要表现的CLDN16基因突变致家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症(FHHNC)的基因型与临床表型特点。方法回顾性分析1例以严重佝偻病为主要表现的FHHNC患儿的临床资料及相关检查结果,并进行家系调查及基因测序。结果体格检查示患儿发育落后,特殊面容(鼻梁塌平、眼距宽、颈短),鸡胸,四肢弯曲畸形,肘关节及膝关节膨大,被动盘腿坐位。实验室检测结果示血钙、血镁降低,尿钙升高,25-羟基维生素D降低。影像学检查结果示骨骼系统异常。全外显子基因测序提示患儿CLDN16基因存在“错义变异C.647G>A,p.Arg216His(纯合子)”,患儿父母携带该位点变异(杂合子)。结合相关检查结果明确诊断为FHHNC。结论FHHNC由CLDN16/CLDN19基因突变引起,以低镁血症、高钙尿症、肾钙质沉着症以及进行性慢性肾功能衰竭为特征,可伴佝偻病等骨骼系统异常。全外显子基因测序可辅助诊断FHHNC。

CLDN16基因突变致家族性低镁血症高钙尿症与肾钙质沉着症1例报告并文献复习

目的探讨家族性低镁血症高钙尿症和肾钙质沉着症(FHHNC)的临床特征和致病基因特点。方法分析1例2月龄FHHNC女性患儿的临床资料。结果患儿血镁低,尿钙高;肾脏超声提示肾髓质回声增强;多次尿培养大肠埃希菌。基因测序显示患儿CLDN16基因2处杂合变异c.324+1G>C,c.317C>T(p.Ser 106 Phe)。予抗感染及25%硫酸镁、门冬氨酸钾镁、10%枸橼酸钠口服治疗,病情好转。结论FHHNC罕见且预后差,目前除肾移植外无特殊治疗方法,基因检测有助于早期诊断。

高钙血症-尿钙不低-钙敏感受体突变

家族性低钙尿症高钙血症(familial hypocalciuric hypercalcemia,FHH)是甲状旁腺素(parathy-roid hormone,PTH)依赖性高钙血症的少见病因,其典型生化特征为高钙血症和低钙尿症。本文报道1例表现为高钙血症、尿钙不低的患者,经基因检测明确诊断为FHH,提示临床医生发现高钙血症、尿钙正常范围的原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT),仍不能完全除外FHH的可能。

低钙透析对老年高钙血症血液透析患者的影响

目的探讨低钙透析在伴高钙血症的老年维持性血液透析患者中的应用。方法将48例伴高钙血症的老年维持性血液透析患者给予1.25 mmol/L钙浓度透析液治疗3个月,比较更改透析液治疗前及应用后1、3个月时血钙、血磷、钙磷乘积、全段甲状旁腺激素(iPTH)水平。结果低钙透析液治疗1个月后患者血钙、血磷、钙磷乘积明显降低,3个月后下降更明显;iPTH水平在治疗1个月后无变化,3个月后明显上升,差异有统计学意义(P<0.05)。结论高钙、高磷、低iPTH血症老年患者采用低钙透析液治疗可有效地降低血钙、血磷、钙磷乘积,提升iPTH水平。

CaSR基因新发杂合突变所致家族性低尿钙性高钙血症一家系分析

采集病史了解1例家族性低尿钙性高钙血症（familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH）患儿的临床表现、生长发育状况，同时收集其父母及3名母系亲属的临床资料。检测血清甲状旁腺素（PTH）、血钙、血磷、24 h尿钙、24 h尿钙/尿肌酐清除率（urinary calcium to creatinine ratio，UCCR）；并采集其外周血标本，提取基因组DNA，采用全基因外显子组测序检测先证者基因突变，并通过Sanger测序验证其家系的突变位点，分析基因型与临床表型的关系。结果显示，先证者运动发育落后伴重度高钙血症（最高4.20 mmol/L），其母亲无症状，血钙处于正常范围上限（2.57 mmol/L），但两者均存在低尿钙（UCCR均〈0.01）。全外显子测序发现患儿钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）基因4号外显子存在第1243位核苷酸C转换为T的杂合错义突变，导致其编码的第415位氨基酸由精氨酸变异为色氨酸（R415W）。Sanger测序证实该突变来源于其母，其他家系成员未发现突变。

一例家族性低尿钙性高钙血症1型的临床特点及分子遗传学研究

报道1例家族性低尿钙性高钙血症1型(familial hypocalciuric hypercalcemia type 1,FHH1)患者的临床表现、遗传特点及诊治经过。患者反复发作胰腺炎伴中度高钙血症(最高3.22 mmol/L)及低尿钙,钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)基因第2393位核苷酸C杂合突变为T,对应第798位氨基酸由脯氨酸变异为亮氨酸(c.2393C>T,p.P798L)。患者应用西那卡塞治疗后血钙及甲状旁腺激素水平较前显著下降。

原发性甲状旁腺功能亢进症致高钙血症静脉注射双膦酸盐治疗后低钙血症相关因素分析

目的 探讨原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)致高钙血症患者经静脉注射双膦酸盐治疗后出现低钙血症的相关危险因素。方法 纳入2011年~2022年解放军总医院收治的PHPT致高钙血症患者54例。根据血清钙检测结果,将所有患者分为正常血钙组(45例,血钙≥2.25 mmol/L)和低血钙组(9例,血钙<2.25 mmol/L);根据使用双膦酸盐药物的不同,再将所有患者分为唑来膦酸组(37例)、帕米膦酸二钠组(10例)和伊班膦酸组(7例)。收集所有患者的一般资料、临床表现、实验室及影像学检查结果、诊治情况并分组进行比较。采用二元logistic回归分析评估PHPT患者经静脉注射双磷酸盐治疗后出现低钙血症的危险因素;采用受试者工作特征(ROC)曲线评估相关指标对PHPT患者发生低钙血症的预测价值。结果 正常血钙组患者BMI、腰椎及股骨颈骨矿密度(BMD)均高于低血钙组,腰椎BMD T及Z值、股骨颈BMD T及Z值均低于低血钙组(P<0.05);三种静脉注射双膦酸盐药物组降钙疗效及达最低血钙天数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。二元Logistic回归分析结果显示,PHPT患者BMI、腰椎和股骨颈BMD与静脉注射双膦酸盐治疗后出现低钙血症均呈负相关(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,股骨颈与腰椎BMD、BMI三者联合预测低钙血症发生的曲线下面积(AUC)为0.921,敏感度及特异度分别为100%、75.56%,显著高于单独各指标(P<0.001)。结论 BMI、股骨颈与腰椎BMD偏低的PHPT致高钙血症患者接受静脉注射双膦酸盐治疗时易出现低钙血症,上述指标联合检测对患者发生低钙血症具有较高预测价值。

钙敏感受体信号通路相关高钙血症患儿的临床及遗传学分析

本研究探讨钙敏感受体(CaSR)信号通路相关高钙血症患儿的临床特点、基因变异类型及随访资料。采用回顾性收集2017年7月至2022年11月首都儿科研究所内分泌科诊治的6例高钙血症患儿的临床资料并进行致病基因测序,分析其临床特征和基因变异特点及转归。结果显示,6例患儿是男3例、女3例,就诊时年龄范围在2个月至8岁之间,临床表现从无症状到呕吐、脱水、生长迟缓及智力低下、癫痫不等,除1例血钙显著升高外(4.63 mmol/L),余病例血钙波动于2.98~3.17 mmol/L,6例患者中5例甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)升高,1例正常;3例24 h尿钙/尿肌酐清除率明显降低。全外显子测序发现1例CaSR复合杂合变异、4例CaSR杂合变异,1例AP2S1杂合变异。明确诊断后1例行甲状旁腺全切术,术后钙剂补充治疗,3例予鲑降钙素,2例低钙饮食,血钙均控制在正常水平。综上,CaSR信号通路相关高钙血症较为罕见,基因检测为明确诊断的主要方法。家族性低尿钙性高钙血症(FHH)应用鲑降钙素治疗可收到良好效果。

CLDN16基因复合杂合突变致家族性低镁血症高钙尿症与肾钙质沉着症一例报告并文献复习

目的探讨家族性低镁血症高钙尿症与肾钙质沉着症（familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis，FHHNC）患者的临床特点和致病基因特征。方法2016年2月收治1例女性患者，年龄24岁。入院前1个月外院腹部X线片（KUB）检查示左肾结石，双肾钙质沉着。患者于外院行经皮肾镜取石术清除大部分左肾结石。本次入院后实验室检查：血镁0.65 mmol/L，24 h尿钙364.0 mg，血甲状旁腺激素187.4 pg/ml，血肌酐101.5μmol/L。行输尿管软镜碎石术清除左肾残余结石。考虑患者为FHHNC，对患者及其父母行外周血CLDN16和CLDN19基因测序分析。结果基因测序结果显示患者CLDN16基因的第2外显子第123密码子一个碱基缺失（c.368delA），第2外显子第139密码子发生错义突变[c.416C→T（p.A139V）]。患者母亲的第139密码子第2个碱基胞嘧啶变为胸腺嘧啶（c.416C→T）；患者父亲的第123密码子第2个碱基腺嘌呤缺失（c.368delA）。该患者确诊为FHHNC，口服氢氯噻嗪、枸橼酸钾、钙镁片治疗。随访6个月，复查血镁1.0 mmol/L，24 h尿钙156.0 mg，血甲状旁腺激素139.6 pg/ml，泌尿系结石无复发，双肾钙质沉着症及肾功能损伤无明显加重。结论CLDN16基因复合杂合突变致FHHNC的临床三联症为低镁血症、高钙尿症和肾钙质沉着症，确诊依靠CLDN16和CLDN19基因测序。肾功能严重受损前以对症治疗为主，给予氢氯噻嗪、枸橼酸钾、钙镁片治疗有可能明显改善低镁血症和高钙尿症。

遗传性原发性甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT)是一种常见的内分泌疾病,其中约10%的病例为家族性或综合征性。这些遗传性PHPT发病年龄往往早于散发性,呈显性遗传,其遗传背景、临床表现、治疗方法与散发性PHPT均有所不同,因此临床鉴别十分重要。近年来,遗传性PHPT的致病基因逐渐被发现,致病基因的突变分析不仅有助于确定临床诊断,还有助于个体化管理以及家系成员的随访。

伴急慢性肾衰竭的原发性甲状旁腺功能亢进症2例

原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）是指甲状旁腺分泌过多的甲状旁腺激素，并通过其对骨和肾的作用，导致高钙血症和低磷血症，引起多系统临床表现，根据临床主要表现分为肾石型、骨病型和混合型等类型，泌尿系统以肾结石为主要临床表现，但仅以急、慢性肾衰竭为主要临床表现的极少，现报道2例。

晚发型家族性低血镁高尿钙肾钙质沉着症一家系CLDN16基因突变分析

患者，女，33岁。2013年5月，患者因“反复发作性急性肾盂肾炎4年”收入青岛大学附属医院肾内科。

肾移植治疗家族性低血镁高尿钙肾钙化症一例报告

患者,男,20岁。2015年6月3日因腰腹部绞痛11个月入院。11个月前于当地医院就诊,体征以及尿常规、尿培养检查无明显感染征象。行双侧输尿管支架管置入术,术后血肌酐1 200μmol/L,维持血液透析治疗11个月,其间有泌尿系结石自行排出,结石成分分析结果为一水草酸钙。查体:体温36.8℃,心率101次/分,呼吸20次/分,血压156/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双肾区轻度压痛、叩击痛,输尿管走行区无明显结节及压痛。

钙敏感受体激活性和失活性突变所致骨矿代谢异常疾病及治疗

钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)是感知细胞外钙离子浓度,调节甲状旁腺素分泌及尿钙重吸收,维持钙稳态的关键受体。CaSR激活性和失活性突变导致钙调定点的移动,引起相应的钙矿物质代谢异常疾病和骨代谢异常表现。本文综述CaSR突变所致疾病的发病机制、临床表现、治疗策略,通过动物实验模型阐述CaSR的病理生理功能,并探讨针对上述疾病的治疗及CaSR配体药物的研究进展。

TRPM6基因复杂杂合突变致儿童低镁血症一例报告并文献学习

目的探讨TRPM6基因突变致单纯低镁血症患者的临床特点和致病基因特点。方法 2017年3月收治一名患儿,11月,反复抽搐3月余,多次查血镁均低于正常水平,后予以'硫酸镁'后均好转。考虑患者为家族性低镁高钙尿血症,对其及其父母亲、哥哥行外周血基因检测。结果患儿TRPM6基因外显子区域发现两处杂合突变点:c.1588A>C、c.2786G>A,导致氨基酸改变p.T530P(苏氨酸>脯氨酸),p.W929X(色氨酸>终止)。其中c.2786G>A位点的突变为终止突变,对蛋白功能的影响可能性较大。患儿TRPM6基因的双杂合突变分别来自于其父母,为复合杂合突变,c.1588A>C来自于其母,c.2786G>A来自于其父,符合常染色体隐性遗传规律,如此两突变为致病性突变,理论上有致病可能。结论此患儿TRPM6基因杂合突变导致孤立性低镁血症(即没有其他症状,除外继发于低镁血症),此突变位点为首次报道,口服或静脉注射Mg2+的补充可明显改善症状。