PRF1突变致家族性嗜血细胞综合征二例

目的探讨PRF1基因突变致家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症2型(FLH2型)临床症状和基因型特点。方法报道2例河北省儿童医院神经内科住院一家系患儿的临床资料,提取患儿及其父母基因组DNA,采取靶向外显子捕获测序技术检测致病突变,并对检测到的突变进行Sanger测序验证。结果该家系2例患儿均以共济失调为首发症状,病情反复,查脑脊液白细胞数升高,头颅MRI提示多发脱髓鞘改变。基因检测显示为PRF1基因突变c.1189-1190dupTG(p.H398Afs*23)和c.394G>A(p.G132R)的复合杂合子,前者来自于父亲,后者来自于母亲。妹妹给予干细胞移植治疗,目前病情缓解。结论PRF1基因突变致FLH2型符合基因杂合变异遗传学特点。儿童可以中枢神经系统受累为首发症状,表现为共济失调、周围性面神经瘫痪,基因可早期诊断,干细胞移植治疗是获得长期生存的方法之一。

二甲双胍联合DPP-4抑制剂对T2DM合并代谢综合征患者微炎症状态及胰岛素敏感性的影响

目的:探讨二甲双胍联合DPP-4抑制剂对T2DM合并代谢综合征患者微炎症状态及胰岛素敏感性的影响。方法:T2DM合并代谢综合征患者78例,回顾治疗方案并将其分为接受二甲双胍治疗的对照组41例、接受二甲双胍联合DPP-4抑制剂治疗的联合组37例,两组均持续治疗12周。对比两组微炎症状态、胰岛素敏感性的差异。结果:治疗前,两组血清中炎症因子含量、外周血中胰岛素敏感性相关指标水平的差异无统计学意义。治疗12周后,联合组患者血清中炎症因子IL-1、hs-CRP、TNF-α的含量低于对照组;胰岛素敏感指标FGP、FINS、ISI、HOMA-IR的水平低于对照组。结论:T2DM合并代谢综合征患者接受二甲双胍联合DPP-4抑制剂西格列汀治疗,可更为有效的抑制机体微炎症状态、提高胰岛素敏感性。

儿童原发性肾病综合征的ACE2基因多态性及与肾损伤的相关性分析

目的：研究儿童原发性肾病综合征（PNS）的血管紧张素转换酶2（ACE2）基因多态性及与肾损伤的相关性。方法：选择2013年5月～2015年12月在我院确诊为PNS的47例患儿作为研究的PNS组,接受泼尼松治疗并判断激素敏感性;选择同期在我院体检的40例健康儿童作为研究的对照组。采集外周血并抽提基因组DNA,PCR反应和酶切反应后判断ACE2的多态性;采集血清及肾活检组织,测定肾功能指标。结果：PNS组患儿ACE2基因GG基因型、AG基因型、AA基因型的构成比及等位基因G、A的构成比与对照组比较无显著性差异（P〉0.05）,激素耐药PNS患儿GG基因型的构成比以及等位基因G的构成比均显著高于激素敏感PNS患儿（P〈0.05）;GG基因型PNS患儿血清中血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、胱抑素C（CysC）的含量以及肾脏组织中Toll样受体4（TLR4）、TLR7、NLRP3、Caspase-1、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-18的表达量均显著高于AG基因型和AA基因型的PNS患儿（P〈0.05）,AG基因型PNS患儿血清中Scr、BUN、UA、CysC的含量以及肾脏组织中TLR4、TLR7、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18的表达量与AA基因型PNS患儿无显著性差异（P〉0.05）。结论：ACE2基因多态性与儿童PNS的激素治疗敏感性有关,GG基因型患儿的激素耐药发生风险高、肾功能较差且IL-1β、IL-18的表达增多。

PRKAG2心脏综合征：家族性心室预激、传导系统病变及心肌肥厚

家族性心律失常的遗传学研究建立了室性心律失常和分子遗传学基础，目前长QT综合征、Bmgada综合征及多形性室速的致病基因已经明确，但除了SCN5A基因突变导致传导系统病变外，对于更为常见的室上性心律失常的基因研究尚未取得突破。最近我们发现了一种由于基因异常导致的家族性心律失常综合征，它表现为心室预激及快速性心律失常(Wolff-Parkinson—White综合征)，进展性的传导系统病变及心肌肥厚。致病基因编码AMP激活蛋白激酶的Y—2调节亚单位(PRKAG2)，AMP激活蛋白激酶的主要作用是调节肌肉的糖代谢，这提示PRKAG2的基因突变会导致以前未曾报道过的心脏糖原综合征。

一个格里塞利综合征2型家系分析

目的探讨由RAB27A基因缺陷导致的格里塞利综合征2型(Griscelli syndrome type 2,GS2)的临床及免疫学特征。方法收集1家系2例GS2患儿组成的临床资料、生化检查及病理活检结果,采集头发显微镜检查,抽取外周静脉血进行免疫系统基因外显子阵列测序,桑格测序验证患儿及父母RAB27A基因突变位点,采用蛋白印迹法检测外周血单个核细胞RAB27A蛋白表达水平,采用流式细胞术进行CTL细胞及NK细胞毒性功能检测,健康对照为正常同龄儿童。结果2例患者为亲兄妹,生后均表现毛发色素减退合,均以反复发热、反复呼吸道感染合并噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)为主要临床表现,妹妹伴全身弥漫靶形损害样皮疹。2例患者头发内均有不规则黑色素团块堆积,妹妹皮损组织病理示表皮基底层黑色素细胞不规则分布,RAB27A基因5号外显子发生c.377 delC纯合移码突变,其父母为近亲结婚,均为携带者,2例患儿RAB27A蛋白表达均明显降低,NK细胞及CTL的细胞毒功能均受损。2例患儿均未接受化疗及造血干细胞移植(HSCT),先后因HLH死亡。结论GS2的确诊依赖临床表现及基因检测,免疫功能检测亦有助于诊断,同种异体造血干细胞移植是目前根治GS2的唯一方法。

IL-2、IL-12、IL-13、MIP-1与急性冠脉综合征痰瘀互结证的相关性研究

目的:探索白介素2(IL-2)、白介素13(IL-13)、白介素12(IL-12)、巨噬细胞炎性蛋白1(MIP-1)等炎性相关细胞因子与急性冠脉综合征(ACS)痰瘀互结证的相关性。方法:收集ACS患者和健康志愿者血样分为健康组(12例)、痰瘀互结证组(10例)和非痰瘀互结证组(13例),检测血清样中IL-2、IL-12、IL-13、MIP-1等含量。结果:痰瘀互结证组外周血中IL-2、IL-12、IL-13、IL-17、MIP-1含量均明显高于健康对照组和非痰瘀互结证组,与健康对照组比较,ACS痰瘀互结证组和非痰瘀互结证组趋化因子(CC基元)配体5(CCL5)的含量均显著降低,IL-18的含量均明显升高,但CCL5和IL-18在ACS痰瘀互结证组和非痰瘀互结证组中的含量比较差异无统计学意义。结论:IL-2、IL-12、IL-13、MIP-1与ACS痰瘀互结证密切相关。

眼外肌广泛纤维化综合征2例

眼外肌广泛纤维化综合征是一种双眼或单眼全部眼外肌的先天性肌肉筋膜分化异常,所有或几乎所有眼外肌纤维全被纤维组织所代替,属眼外肌发育不全,为家族性常染色体显性遗传病[1],临床上极为少见.我院门诊2004年2月遇到2例,为母女同时就诊,现报告如下:

中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点:成人自身炎症性疾病单中心报道

目的探讨中国汉族成人自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AUID)的临床特点和基因型。方法2015年4月至2016年5月北京协和医院风湿免疫科成人AUID中心前瞻性纳入拟诊单基因AUID的成人患者(≥16岁),收集其临床资料,并对其进行包含单基因AUID致病基因在内的全基因组二代测序。AUID诊断需结合临床表型和基因型。结果本研究中心1年时间共对37例临床拟诊单基因AUID的成人患者进行了基因检测。其中16例(43.2%)确诊单基因AUID,2例诊断周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎(periodic fever,aphthous stomatitis,pharyngitis and adenitis,PFAPA)综合征。最终,共18例成人AUID患者在本中心获得确诊并随访,其中包括家族性地中海热7例(38.9%),肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征2例(11.1%),冷炎素相关周期性综合征3例(16.7%),核苷酸结合寡聚化结构域样受体12(NLR family,pyrindomaincontaining12,NLRP12)自身炎症性疾病(autoinflammatory disease,AD)(NLRP12-AD)3例(16.7%),Blau综合征1例(5.6%)以及PFAPA综合征2例(11.1%)。18例患者中成年起病者15例(83.3%),从起病至最终确诊时间平均长达10年。成人AUID的基因型常常为低外显基因变异,均为杂合突变或复合杂合突变。结论成人AUID并不少见,其中以家族性地中海热、冷炎素相关周期性综合征和NLRP12-AD相对常见。由于成人AUID患者基因型多为低外显基因变异,临床表现轻微或不典型,易导致诊断延误。成人拟诊AUID患者的基因检测结果需慎重解读,建议转诊至成人AUID中心专病门诊。

选择性β_2受体激动剂的研究进展

儿童喘息性疾病是指一组具有喘息症状的呼吸道综合征,是儿科较为常见的呼吸道疾病。小儿喘息性疾病是引起慢性、反复咳嗽的病因,它常使患儿咳嗽、喘息,反复迁延难愈,而且喘息性疾病症状加重后易合并呼吸衰竭,对儿童身心健康易造成严重的损害。喘息性疾病的治疗以消除呼吸道炎症、解除支气管痉挛、

羧胺三唑对白细胞介素-1β介导自身炎症性疾病的治疗作用

目的初步探索羧胺三唑(CAI)对核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白12(NLRP12)相关自身炎症性疾病(NLRP12-AID)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)等3种白细胞介素(IL)-1β介导自身炎症性疾病(AIDs)的治疗作用。方法分离患者外周血单核细胞(PBMCs),加入CAI培养后取细胞培养上清,酶联免疫吸附测定(ELISA)测定上清液中IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平。结果CAI明显降低NLRP12-AID患者PBMCs分泌IL-1β的水平(P<0.05或P<0.01),对IL-6和TNF-α水平有降低趋势,但差异无统计学意义;CAI对FMF患者PBMCs分泌IL-1β、IL-6和TNF-α水平有不同程度降低作用(P<0.05或P<0.01);CAI降低TRAPS患者PBMCs分泌IL-1β水平(P<0.05),对IL-6水平有降低趋势,但差异无统计学意义。结论CAI可能通过减少IL-1β等促炎细胞因子产生从而具有治疗NLRP12-AID、FMF和TRAPS等3种IL-1β介导AIDs的作用。

具有消化道症状的成人自身炎症性疾病临床特点

目的分析具有消化道症状的成人自身炎症性疾病(autoinflammatory disease,AUIDs)患者的临床特点,寻找提示AUIDs的临床线索。方法2015年4月至2018年4月北京协和医院风湿免疫科成人AUIDs中心诊治的具有消化道症状的拟诊成人(≥16岁)AUIDs患者共39例,收集其临床资料,并进行全基因组二代测序。分析最终确诊为AUIDs患者的临床表现和基因型特点,并比较基因阳性组和基因阴性组临床表现的差异。结果39例患者中26例(66.7%)检测到与AUIDs相符的基因变异,并最终确诊为AUIDs(基因阳性组),包括家族性地中海热11例(42.3%),冷炎素相关周期性综合征、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、NLRP12相关自身炎症性疾病各4例(各15.4%),要氏综合征3例(11.5%)。基因阴性组共13例(33.3%),包括未分化AUIDs、周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-颈淋巴结炎(PFAPA)综合征等。基因阳性组成人AUIDs的消化道症状为发作性,常伴发热(100%)、咽痛(57.7%)、关节痛/炎(53.8%)、肌痛(50%)、皮疹(46.2%)等。每次发作多持续数天或数周,间隔数周或数月再发,发作间期一切如常。AUIDs的消化道症状主要表现为腹痛(84.6%)、恶心呕吐(34.6%)、腹胀(30.8%)及腹泻(11.5%)。影像学、内镜及病理多为非特异性炎症。与基因阴性组相比,基因阳性组平均病程更长[(11.6±11.2)年比(5.5±4.8)年],腹痛(84.6%比38.5%)更常见,伴胸痛/胸腔积液(26.9%比0%)、肌痛(50.0%比7.7%)和咽痛(57.7%比23.1%)亦更多见(P<0.05)。结论成人AUIDs常有消化道症状,对病程长、反复腹痛发作、伴不明原因胸痛/胸腔积液、肌痛等患者,应警惕AUIDs,建议转诊至专病门诊,进行基因检测并提供适宜的诊治方案。

家族性常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征ATP13A2基因突变研究

目的探讨常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征（autosomalrecessiveearly-onsetparkinsonism，AREP）家系患者中ATH3A2基因的突变特点。方法应用聚合酶链反应结合DNA直接序列分析方法对25个已排除Parkin，DJ-1和PjNKj基因纯合突变及复合杂合突变的AREP家系共46例患者进行ATP13A2基因突变分析。结果AREP患者中未发现ATP13A2基因的致病突变，发现了6个已知多态，为IVS6＋70A〉G、IVS12＋66A〉G、m1849C〉T、IV$20—56G〉A、m2671C〉T和m2824G〉A。结论家族性AREP患者中ATPj3A2基因的突变可能罕见。

LMNA基因突变所致家族性部分脂肪萎缩综合征2型二例报道

家族性部分脂肪萎缩综合征2型(FPLD2)是LMNA基因突变引起的常染色体显性遗传病,其特征是四肢脂肪丢失,颈面部脂肪堆积,可能导致类似库欣的外观以及其他IR表现。本文报道2例FPLD2患者,临床表现差异大,需结合基因检测明确诊断。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及合并高血压患者8-异前列腺素F2α与C-反应蛋白的变化

目的检测血浆8-异前列腺素F2α（8-iso—PGF2α）及血清C-反应蛋白（CRP）水平在单纯阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）及合并高血压患者中的变化，探讨OSAHS的病理生理变化及合并高血压的发病机制。方法单纯OSAHS患者19例，OSAHS合并高血压患者21例，同期健康体检者20例，分别用ELISA法检测3组研究对象血浆8-iso—PGF2α及血清CRP的水平并进行比较。结果单纯OSAHS组血浆8-iso—PGF2α[（11．08±3．26）μg/L]及血清CRP[（1．75±0．82）mg／L]水平均高于健康对照组[分别为（7．49±2．10）μg/L与（0．52±0．26）mg／L，P均〈0．01]。OSAHS合并高血压患者血浆8-iso-PGF2α[（14．84±3．43）μg/L]及血清CRP[（3．13±1．06）mg／L]水平均高于单纯OSAHS患者及健康对照组（P均〈0．01）。结论OSAHS患者存在炎症及氧化应激水平升高，并参与OSAHS合并高血压的发生发展。

自拟和胃降逆汤加减治疗反流性食管炎35例临床观察

反流性食管炎是一种消化道功能障碍性疾病,是胃、十二指肠内容物反流至食管引起食管出现炎症性反应的一种临床综合征。由于胃和十二指肠内容物长时间的反流,流入到食管,刺激食管黏膜产生炎性改变,临床检查发现,大多数患者内镜下表现为食管黏膜损伤,即食管炎性改变、糜烂或溃疡。本病可单独存在,也可与慢性胃炎、消化性溃疡等疾病同时并存,临床主要表现以口干、口苦、烧心、反酸、嗳气、灼热等为主,有的可出现恶心、呕吐、胸部疼痛等。我国居民发病率约为4%左右[1],少数患者可出现食管外症状,如哮喘、咽喉炎等[2]。近年来本病有上升趋势,多数患者病情反复发作,迁延难愈,更为严重的是,长期反流未得到及时治疗和控制,则有可能会导致食管狭窄甚至是食管癌等[3],并由食管癌引发多种难以控制的并发症,部分病人伴有睡眠障碍及焦虑等,严重影响日常生活和工作。目前西医大多采用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂[4],以及黏膜保护剂等药物治疗。虽然可在一定程度上使该病的一些症状得到控制,但患者的不良反应却十分常见,而且存在治疗时间较长,停药后容易复发等弊端,亦有部分病人对上述治疗缺乏敏感性。

硫胺素响应性巨幼细胞贫血综合征的文献计量可视化分析

对硫胺素响应性巨幼细胞贫血综合征(thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome,TRMA)研究领域的现状、研究热点、演变趋势和未来展望进行可视化分析,为TRMA发病机制的后续研究与防治策略提供新的思路和方向。本研究以Web of Science核心数据库为文献来源,以1997—2023年间发表的TRMA相关文献记录为研究对象,利用R软件及Citexs数据库对研究内容进行可视化分析和讨论。结果显示,1997—2023年共发表相关文献89篇,文献年均发文量3篇。按国家分类,发现美国和以色列等国家和机构发表论文较多。通过关键词频率分析,糖尿病、耳聋、硫胺素响应性巨幼细胞贫血及溶质载体家族19成员2(SLC19A2)基因突变等关键词出现的频率高,表明至今以上述关键词作为主要研究方向,凸显了对TRMA的机制探索逐渐达成共识。综上,当前TRMA以糖尿病、耳聋、硫胺素响应性巨幼细胞贫血等为研究热点,而核心基因SLC19A2的研究可能成为未来分子研究的新突破点。

儿童NLRP12-自身炎症性疾病临床特征分析

目的探讨儿童NLRP12-自身炎症性疾病(NLRP12-AD)的临床表现、免疫学特点、基因型、诊治过程及预后,加强儿科医师对本病认识。方法回顾性分析2016年深圳市儿童医院诊治NLRP12-AD 1例患儿的临床特征,并以NLRP12-AD为检索词,检索PubMed、中国知网、重庆维普及万方数据库2008年1月至2019年1月相关文献,总结儿童期发病NLRP12-AD患者的临床资料及基因变异特点。结果本组为首例伴发巨噬细胞活化综合征患儿。回顾本组及儿童期发病NLRP12-AD(33例)共34例患儿,总结临床特征如下:儿童期各年龄均可发病,无性别差异,可无阳性家族史。几乎全部以发热为首发症状,近半数由寒冷诱发(44%),常见症状为周期性发热(100%)、肌痛(53%)、皮疹(38%)、关节炎(35%)、腹痛及腹泻(50%),其他症状有头痛、口腔溃疡、淋巴结肿大和肝脾大等。约50%患者发作时红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)异常升高,并伴有白介素(IL)-1、IL-6、IL-18升高。约48%患者激素和抗组胺药物治疗有效,但其中5例严重病例单用激素效果不佳,联合使用托珠单抗等新型生物制剂疗效显著。结论儿童NLRP12-AD临床表型多样,易被误诊为全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)或感染性疾病,如能早期诊治,大部分患者预后良好。

发育源性成人疾病

发育源性成人疾病是在"成人疾病的胎儿起源"这一假说的基础上发展而来,表明胎儿宫内环境、新生儿、儿童期乃至人类生长发育的各个阶段所处的环境都会对成人疾病产生影响,其生物学基础有发育的可塑性及"追赶生长"、基因机制、激素的编程等。发育源性成人疾病包括心血管疾病、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、炎症性和免疫性疾病等非感染性慢性疾病。本文就发育源性成人疾病的假说、生物学基础、可能的疾病类型及其发育源性的相关研究进行阐述。