PRF1突变致家族性嗜血细胞综合征二例

目的探讨PRF1基因突变致家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症2型(FLH2型)临床症状和基因型特点。方法报道2例河北省儿童医院神经内科住院一家系患儿的临床资料,提取患儿及其父母基因组DNA,采取靶向外显子捕获测序技术检测致病突变,并对检测到的突变进行Sanger测序验证。结果该家系2例患儿均以共济失调为首发症状,病情反复,查脑脊液白细胞数升高,头颅MRI提示多发脱髓鞘改变。基因检测显示为PRF1基因突变c.1189-1190dupTG(p.H398Afs*23)和c.394G>A(p.G132R)的复合杂合子,前者来自于父亲,后者来自于母亲。妹妹给予干细胞移植治疗,目前病情缓解。结论PRF1基因突变致FLH2型符合基因杂合变异遗传学特点。儿童可以中枢神经系统受累为首发症状,表现为共济失调、周围性面神经瘫痪,基因可早期诊断,干细胞移植治疗是获得长期生存的方法之一。

一个格里塞利综合征2型家系分析

目的探讨由RAB27A基因缺陷导致的格里塞利综合征2型(Griscelli syndrome type 2,GS2)的临床及免疫学特征。方法收集1家系2例GS2患儿组成的临床资料、生化检查及病理活检结果,采集头发显微镜检查,抽取外周静脉血进行免疫系统基因外显子阵列测序,桑格测序验证患儿及父母RAB27A基因突变位点,采用蛋白印迹法检测外周血单个核细胞RAB27A蛋白表达水平,采用流式细胞术进行CTL细胞及NK细胞毒性功能检测,健康对照为正常同龄儿童。结果2例患者为亲兄妹,生后均表现毛发色素减退合,均以反复发热、反复呼吸道感染合并噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)为主要临床表现,妹妹伴全身弥漫靶形损害样皮疹。2例患者头发内均有不规则黑色素团块堆积,妹妹皮损组织病理示表皮基底层黑色素细胞不规则分布,RAB27A基因5号外显子发生c.377 delC纯合移码突变,其父母为近亲结婚,均为携带者,2例患儿RAB27A蛋白表达均明显降低,NK细胞及CTL的细胞毒功能均受损。2例患儿均未接受化疗及造血干细胞移植(HSCT),先后因HLH死亡。结论GS2的确诊依赖临床表现及基因检测,免疫功能检测亦有助于诊断,同种异体造血干细胞移植是目前根治GS2的唯一方法。

LMNA基因突变所致家族性部分脂肪萎缩综合征2型二例报道

家族性部分脂肪萎缩综合征2型(FPLD2)是LMNA基因突变引起的常染色体显性遗传病,其特征是四肢脂肪丢失,颈面部脂肪堆积,可能导致类似库欣的外观以及其他IR表现。本文报道2例FPLD2患者,临床表现差异大,需结合基因检测明确诊断。

炎症性肠病相关噬血细胞综合征的研究进展

炎症性肠病(IBD)是噬血细胞综合征(HLH)发生的危险因素。病因分型中,IBD可以与HLH同属一种原发性免疫缺陷疾病,如2型X连锁淋巴组织细胞异常增生症(XLP-2),也可以是继发性HLH的触发因素。目前有关IBD相关HLH的病例逐渐增多,这类情况下出现的HLH与IBD的诊疗非常复杂,因为一开始出现的HLH症状可能被认为是感染或是IBD疾病本身的恶化,疾病的延迟诊断会导致治疗不及时,最终可能解释HLH的高病死率。因此,这文对IBD相关HLH的研究进展进行综述,详细对此类人群的发病特征、机制、治疗及预后等方面进行总结分析,旨在为IBD合并HLH的诊疗管理提供思路与线索。

LMNA基因突变导致家族性局部脂肪代谢障碍2型一家系报道

报道1例27岁确诊的LMNA基因杂合突变所致家族性局部脂肪代谢障碍(FPLD)2型家系。先证者以"发现血糖升高6年余"为主诉收入住院,结合临床资料及家族史诊断为FPLD 2型。先证者及其父母全外显子高通量二代测序结果显示存在LMNA基因c.1444C>T(p.R482W)杂合突变。先证者予以胰岛素强化治疗,辅以调脂治疗,血糖控制较前稳定,血脂异常较前明显改善。该文结合文献探讨LMNA基因突变致FPLD患者的临床特征、诊治要点,旨在提高临床对其认识。

NLRC4相关自身炎症性疾病研究进展

NLRC4相关自身炎症性疾病(NLRC4-AIDs)是一种NLRC4基因功能获得性突变的早发自身炎症性疾病。NLRC4是胞浆内NLRC4炎症小体的主要组成成分,其突变会导致炎症小体过度活化,导致胱天蛋白酶(caspase-1)活化,引起炎症因子白介素(IL)-1、IL-18产生增加,导致全身炎性反应。NLRC4-AIDs的临床表型多样,涵盖了家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS4)、新生儿多系统炎性疾病(NOMID)以及致命的巨噬细胞活化综合征(NLRC4-MAS)和自身炎症性疾病合并婴儿小肠结肠炎(AIFEC)等。其主要的特征是血清中游离IL-18水平增高、皮肤活检以淋巴组织细胞浸润为主等,通过特异性生物标记物进行早期快速病例识别,及时的临床及基因诊断,以及采用靶向免疫调节疗法进行早期干预,是改善NLRC4-AIDs患者预后的关键。文章就NLRC4-AIDs的研究进展进行综述。

Nod样受体家族含pyrin结构域蛋白12在自身炎症性疾病中的研究进展

Nod样受体家族含pyrin结构域蛋白12(NLRP12)作为发现较晚的Nod样受体家族成员,是重要的模式识别受体之一,识别多种病原体并启动下游免疫应答,参与多项机体炎症反应的调控,与自身炎症性疾病的发生、进展相关。现从其结构、功能及NLRP12相关自身炎症性疾病等方面对NLRP12进行综述,探讨NLRP12在自身炎症中的作用机制,为认识、探索、治疗NLRP12相关自身炎症疾病提供新思路。

起病类似1型糖尿病的2型家族性部分性脂肪萎缩糖尿病一例

脂肪萎缩糖尿病是一类由于胰岛素作用的遗传缺陷所致的特殊类型糖尿病,本文中报道了一例脂肪萎缩糖尿病女性患者,于青春期以高血糖伴酮症、胰腺炎起病,起病时空腹C肽低,诊断为特发1型糖尿病后,进一步检查发现患者月经紊乱,全身体脂比例降低,部分脂肪萎缩以及皮肤黑棘皮样改变,辅助检查显示高血糖和高甘油三酯血症,肝功能异常,空腹与餐后C肽明显增高,重度脂肪肝及双侧卵巢多囊样改变。并且其父亲亦存在部分脂肪萎缩和高甘油三酯血症,经基因检测提示该患者及其父亲均存在LMNA Lys486Glu突变,由于该患者起病方式较为特殊,其脂肪萎缩范围较同型患者更广,且存在LAMN基因新的氨基酸改变,提示可能为家族性部分脂肪萎缩糖尿病2型这一新的亚型。

发育源性成人疾病

发育源性成人疾病是在"成人疾病的胎儿起源"这一假说的基础上发展而来,表明胎儿宫内环境、新生儿、儿童期乃至人类生长发育的各个阶段所处的环境都会对成人疾病产生影响,其生物学基础有发育的可塑性及"追赶生长"、基因机制、激素的编程等。发育源性成人疾病包括心血管疾病、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、炎症性和免疫性疾病等非感染性慢性疾病。本文就发育源性成人疾病的假说、生物学基础、可能的疾病类型及其发育源性的相关研究进行阐述。

儿童NLRP12-自身炎症性疾病临床特征分析

目的探讨儿童NLRP12-自身炎症性疾病(NLRP12-AD)的临床表现、免疫学特点、基因型、诊治过程及预后,加强儿科医师对本病认识。方法回顾性分析2016年深圳市儿童医院诊治NLRP12-AD 1例患儿的临床特征,并以NLRP12-AD为检索词,检索PubMed、中国知网、重庆维普及万方数据库2008年1月至2019年1月相关文献,总结儿童期发病NLRP12-AD患者的临床资料及基因变异特点。结果本组为首例伴发巨噬细胞活化综合征患儿。回顾本组及儿童期发病NLRP12-AD(33例)共34例患儿,总结临床特征如下:儿童期各年龄均可发病,无性别差异,可无阳性家族史。几乎全部以发热为首发症状,近半数由寒冷诱发(44%),常见症状为周期性发热(100%)、肌痛(53%)、皮疹(38%)、关节炎(35%)、腹痛及腹泻(50%),其他症状有头痛、口腔溃疡、淋巴结肿大和肝脾大等。约50%患者发作时红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)异常升高,并伴有白介素(IL)-1、IL-6、IL-18升高。约48%患者激素和抗组胺药物治疗有效,但其中5例严重病例单用激素效果不佳,联合使用托珠单抗等新型生物制剂疗效显著。结论儿童NLRP12-AD临床表型多样,易被误诊为全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)或感染性疾病,如能早期诊治,大部分患者预后良好。

冷炎素相关周期热综合征

冷炎素相关周期热综合征(CAPS)也称为冷炎素病,包括3种疾病:家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、新生儿多系统炎性疾病或慢性婴儿神经皮肤关节综合征(NOMID/CINCA)。为常染色体显性遗传病,基因位于染色体1q44的NLRP3,也称为CIAS1,编码细胞内NOD样受体(NLRs)家族成员之一的NALP3,即cryopyrin。其临床特征是反复发作的多系统炎症,主要表现为发热、关节痛及荨麻疹,可累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统,3种亚型的病情从轻到重分别为FCAS、MWS和NOMID/CINCA;白细胞介素(IL)-1抑制剂可有效地控制病情进展,应尽早应用。

遗传代谢相关婴儿胆汁淤积性肝病的临床特征及高通量测序检测分析

目的探讨遗传代谢相关婴儿胆汁淤积性肝病(ICH)的临床特征及基因特点,为指导该类疾病的诊断及治疗提供依据。方法回顾性分析2014年1月至2019年12月于首都儿科研究所附属儿童医院消化内科诊断为ICH的住院患儿80例的临床资料,并随访患儿出院后的临床转归。80例患儿中,女27例,男53例;发病年龄(39±18)d。通过高通量基因测序明确病因的患儿为遗传代谢组(44例),未能明确病因的36例特发性婴儿肝内胆汁淤积症(INC)患儿为INC组。采用t检验或独立样本秩和检验比较实验室检查结果和生化指标;采用χ^(2)检验比较巨细胞病毒感染率。结果1.共纳入80例,通过高通量测序明确诊断44例,阳性率为55.0%,其中希特林蛋白缺陷病(CD)23例,Alagille综合征(ALGS)10例,进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)6例,先天性胆汁酸合成障碍2例,尼曼匹克病2例,囊性纤维化1例。2.遗传代谢组血清总胆汁酸水平[180.6(115.5,271.6)μmol/L]、活化部分凝血酶原时间[40.6(37.1,45.2)s]较INC组[123.3(98.8,163.4)μmol/L、34.8(31.7,40.1)s]明显升高,差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组巨细胞病毒感染率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。3.遗传代谢组的肝组织病理异常较INC组重,可见点灶样、融合灶样坏死,且5例(4例ALGS、1例CD)汇管区小胆管数量减少,管腔狭窄。结论遗传代谢相关ICH常见的病因为CD、ALGS、PFIC。对于存在巨细胞病毒感染患儿,亦应继续积极完善检查,明确胆汁淤积病因。高通量测序对不明原因ICH的早期诊断有重要意义。