家族性局灶节段性肾小球硬化一家系报告及文献复习

目的探讨家族性局灶节段性肾小球硬化(FFSGS)的临床特点、诊断、治疗及预后。方法结合1个FFSGS家系临床资料进行文献复习,分析该病临床特点、诊断、鉴别诊断、发病机制、治疗及预后。结果家谱分析可提示遗传类型;诊断主要依据病理,病理早期为局灶性、节段性改变,晚期为弥漫性、球性改变;免疫抑制治疗效果差。结论FFSGS是一种罕见的遗传性疾病,预后差。

常染色体隐性遗传家族性局灶节段性肾小球硬化的临床和遗传的异质性

目的研究常染色体隐性遗传(AR)家族性局灶节段性肾小球硬化(FFSGS)的临床和遗传异质性。方法1个中国皖北地区3代FFSGS家系(Han2005),采集本家系中27名成员的外周血样,选择位于1q25-31上的10个微卫星标记:D1S452、D1S242、D1S416、DIS466、D1S240、D1S254、D1S202、D1S222、D1S238和D1S413,应用PCR技术得到扩增产物片断,采用ABIPRISMTM310GeneticAnalyze测定PCR产物片段大小。利用Genescan(3.1版)、Genetyper(3.7版)软件处理后得到检测片段大小,依此得到每个样本的基因型。对基因型数据进行校对后,用连锁分析软件LINKAGE的MLINK程序计算每个标记的二点间LOD值,用LINK-MAP程序计算多点间LOD值,根据二点和多点间LOD值判断连锁关系。将Han2005与Martin等研究的FS-W家族进行相关比较。结果所有微卫星标记二点间LOD值在不同重组率时均<0,LOD值在重组率为0时均<-2,说明Han2005疾病基因与1q25-31区域无连锁关系,多点D1S416、D1S254、D1S202、D1S238和D1S413间LOD值也均<-2,进一步排除疾病基因位于1q25-31的D1S416至D1S413间19cM的区间内;把Han2005与FS-W家族比较后发现,2个家族存在临床和基因异质性。结论Han2005家系的疾病基因与已报道的FFSGS定位区域(1q25-31)无连锁关系;AR的FFSGS存在临床和遗传异质性,推测临床异质性与遗传异质性相关。

家族性局灶节段性肾小球硬化的基因研究

目的:探讨家族性局灶节段性肾小球硬化(familial focal segmental glomerulosclerosis,FFSGS)基因与染色体1q25-31区域的连锁关系。方法:1个中国皖北地区3代FFSGS家系,采集本家系中27名成员的外周血样,选择位于1q25-31上的10微卫星标志:D19S49、D1S452、D1S242、D1S416、D1S240、D1S254、D1S202、D1S222、D1S238和D1S413,应用聚合酶链式反应(PCR)得到扩增产物片断,采用ABI PRISMTM310 Genetic Analyze测定PCR产物片断大小。利用Genescan软件(3.1版)、Genetyper(3.7版)处理后得到检测片断大小,根据相应微卫星标记的产物片断大小不同,得到每个样本的基因型。对基因型数据进行校对后,用连锁分析软件LINKAGE的MLINK程序计算每个标记的两点间LOD(log odds)值。根据两点LOD值判断连锁关系。结果:连锁分析结果显示所有微卫星标记两点间LOD值在不同重组率时均小于0,所有LOD值在重组率为0.0时均小于-2,说明该FFSGS家系疾病基因与1q25-31区域没有连锁关系。结论:该家族疾病基因与已报道的FFSGS定位区域(1q25-31区域)没有连锁关系。

INF2基因在家族性局灶节段性肾小球硬化中的研究

新近发现INF2(inverted formin2)基因是常染色体显性遗传性局灶节段性肾小球硬化的主要致病基因之一,编码成蛋白家族成员INF2蛋白。INF2蛋白作为一种重要的肌动蛋白成核因子,可促进球状肌动蛋白向纤维状激动蛋白的转换,及细胞微管骨架的形成。肾小球足细胞作为是一种终末分化的细胞,对细胞骨架高度敏感。INF2可通过多条通路的共同作用,最终破坏足细胞骨架的正常结构及足细胞特异性相关蛋白的表达而致病。

家族性局灶节段性肾小球硬化

局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是一种肾脏病理改变,以蛋白尿、肾病综合征和进行性肾功能损害为特征,是终末期肾病的常见原因。近年来,常染色体显性遗传和隐性遗传家族性局灶节段性肾小球硬化(familial FSGS)陆续报道,家族性FSGS基因的发现将有助于了解原发性FSGS的发病机制、分子基础和病理生理。文章总结了近年来有关疾病的临床特征、诊断、发病机制、治疗及预后的研究进展。

家族性局灶节段性肾小球硬化致病基因的研究进展

局灶节段性肾小球硬化（focalsegmentalglomerulosclerosis，FSGS）是成人及儿童激素耐药型肾病综合征的重要原因，是导致终末期肾衰竭的主要病因之一，临床表现为不同程度蛋白尿、进行性肾功能不全，可伴有镜下血尿、血压升高。FSGS分为原发性、继发性和家族性3种类型，后者是一种常染色体遗传性疾病，根据遗传方式分为常染色体显性（AD-FSGS）和常染色体隐性（AR-FSGS）两种类型。约超过18％的FSGS患者为家族性。

19例家族性局灶节段性肾小球硬化的临床研究

目的:通过对家族性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者家系调查和总结,探讨家族性FSGS特点。方法:前瞻性对2006-01至2007-12入住我科并经肾活检确诊的非继发性FSGS患者进行家系调查,对其中有家族史的FSGS患者进行家系成员筛查,同时行IV型胶原和α半乳糖酐酶活性检查排除Alport综合征和Fabry病,比较家族性FSGS和散发性FSGS患者临床特点。结果:我院2006年1月～2007年12月经肾活检确诊的非继发性FSGS共213例,其中家族性FSGS共19例,占非继发性FSGS总病例的8.9%。19例家族性FSGS中男性10例,女性9例,和散发性FSGS性别相比(男:女=100:94)无显著差异(P>0.05);家族性FSGS患者平均24h尿蛋白水平(1.6±1.6)g,与散发性FSGS患者(1.8±1.7)g相比无显著差异(P>0.05);家族性FSGS先证者中血肌酐(167.5±166.6)μmol/L,与散发性FSGS(198.4±190.6)μmol/L相比无显著差异(P>0.05)。19个家系中有5个家系各有2例患者经肾活检确诊为FSGS,7个家系为1例肾活检证实FSGS伴1例或1例以上ESRF,7个家系为1例肾活检证实FSGS伴有1例或1例以上亲属蛋白尿,或不明原因的肾功能不全。结论:家族性FSGS发生率较高,达非继发性FSGS总数的8.9%,临床表现方面家族性和散发性FSGS相比无明显差异,较易漏误诊,通过家系调查可以明显提高家族性FSGS诊断率。重视家族性FSGS的筛查,也将有助于遗传性肾脏疾病的进一步研究。

家族性局灶节段性肾小球硬化3家系临床表型与相关基因连锁分析

目的分析家族性局灶节段性肾小球硬化(FFSGS)3个家系的临床表型,并通过连锁分析方法进行已知基因的排除性定位研究。方法对3个家系中的所有患者进行临床检查。应用等位基因共享分析和两点连锁分析的方法,在已知的FFSGS相关基因NPHS1、NPHS2、ACTN4、TRPC6、CD2AP和WT1所在染色体区域,选取14个微卫星遗传标记(STR)进行连锁分析研究。结果FFSGS3个家系的遗传方式均为常染色体显性遗传,54名家系成员中有16例患者,其临床表型不同,2个家系(家系A和家系B)的起病年龄相对较大,在青少年期发病,家系A中有3例患者发病年龄偏小,最小者1岁发病,家系A中其他患者都是25岁以后发病。3个家系中有4例因尿毒症死亡,另2例尿毒症行肾移植治疗,还有2例出现肾功能不全。家系A的先证者14岁即出现了Cr增高。应用D19S191、D19S220、D19S224、D1S215、D1S416、D1S466、D11S1391、D11S1986和D11S2000等STR对家系A进行NPHS1、NPHS2、ACTN4和TRPC6基因的两点连锁分析,测得各个标记位点在重组率θ=0时,最大的LOD值为0·18(D11S1391);在θ=0·1时,最大的LOD值为0·18(D11S1986);在θ=0·2时,得到本组最大的LOD值为0·47(D19S220),均不支持连锁。提示家系A与所检测的9个DNASTR位点无共分离。用上述STR以及ACTN4基因内的STRD19S422、CD2AP基因所在位点的STRD6S936、D6S1566、D6S1651和WT1基因所在位点的STRD11S2370对家系A进行等位基因共享分析,结果提示该家系致病基因与ACTN4、NPHS1、NPHS2、TRPC6、CD2AP和WT1等基因所在位点不连锁。应用D19S191、D19S220、D19S224、D19S422、D1S215、D1S416、D1S466、D11S1391、D11S1986、D11S2000、D6S936和D6S1566等STR对家系B和C进行等位基因共享分析,结果这2个家系的致病基因与ACTN4、NPHS1、NPHS2、TRPC6和CD2AP等基因所在位点均不连锁。结论3个中国人常染色体显性遗传型FFSGS家系,具有明显的临床异质性。已知基因NPHS1、NPHS2、ACTN4、TRPC6、CD2AP和WT1不是家系A的致病基因;NPHS1、NPHS2、ACTN4、TRPC6和CD2AP不是家系B和C的致病基因。

原发性局灶节段性肾小球硬化的中西医诊断与治疗

局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是肾小球疾病的一种病理类型,其病理特征为局灶性和节段性肾小球硬化改变,其发病机制复杂、临床表现多样,是临床公认的一种难治性肾脏疾病。FSGS在1957年由Rich首先描述,是儿童和成人肾病综合征中较为常见的肾小球疾病,患者的性别男女之比为2∶1,我国原发性FSGS患者占原发性肾小球疾病的10.5%^([1]),约20%的患者最终会进展至终末期肾病(ESRD)。

NPHS1基因突变致儿童局灶性节段性肾小球硬化1例报告并文献复习

目的:通过总结1例局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)患儿NPHS1基因突变的临床资料,提高对NPHS1突变表型的认识,探讨NPHS1基因突变与FSGS的关系。方法:收集1例FSGS患儿的病史、实验室检查及家族史。应用外显子检测(NGS)对儿童及其父母进行全外显子高通量测序。同时进行生物信息学分析。采用双脱氧链末端合成终止法测序对高通量测序结果进行验证,并进行相关文献复习。结果:患儿,女,7岁,6岁起病,确诊为肾病综合征,应用糖皮质激素尿蛋白一直未转阴,肾脏穿刺病理结果提示FSGS。家族史,患儿父亲患有肾病综合征,病理诊断为膜性肾病。测序结果NPHS1基因有c.803G > A错义突变(由父亲携带),和c.1339G > A、c.1802G > C错义突变(由母亲携带)。Mutationtaster软件预测的c.1339G > A、c.1802G > C为有害突变,c.803G > A突变存在多态性。c.1339G > A和c.1802G > C是NPHS1上由母亲携带的致病性突变,而c.803G > A突变目前未见报道。结论:NPHS1突变可引起儿童FSGS。突变c.803G > A可能是亚洲儿童新发突变,此突变进一步丰富了NPHS1基因谱。

IgA肾病与局灶节段性肾小球硬化的临床特点比较

目的:探讨IgA肾病(IgAN)与局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的临床特点。方法:选取2018年6月—2023年7月于北海市第二人民医院及医联体单位治疗的134例肾病患者为研究对象,将其中IgAN 98例作为IgAN组,FSGS36例作为FSGS组。所有患者均行常规检测24h尿蛋白、血清白蛋白、血尿酸、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)。比较两组患者的各项临床指标,了解两种疾病的临床差异。结果:两组患者的年龄、病程、高血压和肾功能异常的发病率比较,差异无统计学意义(P>0.05);FSGS组患者的男性占比及肾病综合征的发病率均高于IgAN组患者,差异有统计学意义(P<0.01)。FSGS组患者的IgG降低及IgM升高的发生率均高于IgAN组患者,差异有统计学意义(P<0.01);两组病例的IgA、C3补体和C4补体比较,差异无统计学意义(P>0.05)。FSGS组患者的尿蛋白及尿酸均高于IgAN组患者,血白蛋白低于IgAN组,差异有统计学意义(P<0.05),两组患者的肌酐比较,差异无统计学意义(P>0.05)。FSGS组患者的TC、LDL、TG和HDL均高于IgAN组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。男性IgG降低占比高于女性,尿蛋白、尿酸、TC、LDL均高于女性,差异均有统计学意义(P<0.05);男性与女性患者IgM升高的比率、肾病综合征发病率及血清白蛋白水平、TG水平和HDL水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:FSGS患者的男性占比、肾病综合征的发病率均高于IgAN患者,两组患者高血压和肾功能异常的发病率无显著差异,男性患者的临床症状比女性患者更严重。

水蛭对局灶节段性肾小球硬化大鼠足细胞损伤的影响

目的:观察水蛭对局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)模型大鼠足细胞损伤的影响。方法:44只大鼠随机分为正常组、模型组、水蛭组3组,采用单侧肾切除术后尾静脉注射阿霉素法建立大鼠FSGS模型,水蛭组给予水蛭悬浊液0.9 g/(kg·d)灌胃,正常组、模型组予等量生理盐水灌胃,共8周。分别于给药后4周、8周末测定大鼠血清三酰甘油(TG),免疫荧光法、Western Blot法检测肾组织线粒体融合蛋白2(Mfn2)蛋白表达,PCR法检测Mfn2 mRNA表达。结果:水蛭组大鼠血TG水平较模型组降低(P<0.05);肾组织Mfn2蛋白和Mfn2 mRNA表达较模型组大鼠增多(P<0.05)。结论:水蛭可以降低FSGS大鼠TG水平,提高Mfn2蛋白及mRNA表达水平,减少足细胞损伤。

12例利妥昔单抗治疗儿童激素耐药型原发性局灶节段性肾小球硬化症的疗效及安全性分析

目的分析利妥昔单抗(rituximab,RTX)治疗儿童激素耐药型原发性局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)的疗效和安全性。方法回顾性分析2014年1月至2020年12月于南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)儿科接受RTX治疗的激素耐药型原发性FSGS患儿的临床资料。结果共纳12例患儿,初始激素耐药10例,迟发激素耐药2例,首次接受RTX治疗的年龄为8.00(5.15,15.25)岁。随访第六个月,3例完全缓解,1例部分缓解。末次随访时,1例完全缓解,2例部分缓解。接受治疗次数≥3次的患儿的缓解率高于<3次的患儿(随访第六个月,66.7%比25.0%;末次随访,66.7%比12.5%)。迟发激素耐药患儿的缓解率高于初始激素耐药型患儿(随访第六个月,100%比20.0%;末次随访,100%比10.0%)。伴有非肾病范围尿蛋白的患儿的缓解率高于伴有肾病范围尿蛋白的患儿(随访第六个月,50.0%比16.7%;末次随访,33.3%比16.7%)。治疗随访过程中1例患儿出现输液反应,3例出现重症肺炎。结论RTX对部分儿童激素耐药型原发性FSGS有效,但对初始激素耐药型或伴有肾病范围尿蛋白的患儿疗效不佳。治疗次数的增加可能有利于稳定临床缓解率。RTX治疗后需密切随访,预防感染。

suPAR在原发性局灶节段性肾小球硬化足细胞损伤的作用

[目的]探讨suPAR在原发性FSGS患者足细胞损伤中的作用。[方法]①收集原发性FSGS患者(17例)血清,以健康志愿者(10例)及其他类型原发性肾病综合征患者(10例)作为正常及疾病对照,采用ELISA检测suPAR水平;②采用suPAR体外刺激足细胞,收集细胞行流式细胞术分析细胞凋亡情况;收集细胞,提取RNA,行RNAseq;③足细胞RNAseq数据差异基因筛选,上下调基因行KEGG及GO通路富集分析,热图展示足细胞局部黏附、滤过膜、细胞骨架及内吞相关基因变化情况,并行qPCR验证。[结果]①FSGS患者suPAR水平显著升高,且其他肾病综合征(NS)患者suPAR水平显著升高;②suPAR刺激显著改变人足细胞转录组,共筛选出272个上调基因和288个下调基因;③上下调基因分别行KEGG和GO通路富集分析发现focal adhesion及DNA复制及损伤修复相关通路显著下调;④suPAR未显著增加足细胞凋亡。[结论]原发性FSGS患者suPAR水平显著升高;suPAR可能通过干扰基因组稳态,破坏足细胞局部黏附、滤过膜及细胞骨架相关功能分子促进足细胞损伤。

遗传性局灶性节段性肾小球硬化症的研究进展

局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是肾病综合征最常见的病理类型之一,是由多种途径单独或共同导致的足细胞损伤引起。目前已知的儿童单基因遗传性FSGS至少有10个,分别因ACTN4、 TRPC6、 CD2AP、 APOL1、 INF2、 MYO1E、 PAX2、ANLN、CRB2和LMX1B基因突变所致。其他一些遗传性肾小球疾病和遗传性肾小管间质疾病,肾脏病理也可以为FSGS。本文就遗传性FSGS的致病基因、临床表型及治疗等方面进行了综述。

肾移植术后局灶节段性肾小球硬化临床病理特征分析

目的探讨肾移植术后复发及新发局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的临床和病理特征。方法选取经移植肾穿刺活组织检查(活检)病理确诊为FSGS的受者34例,根据自体肾原发病及循环渗透因子检测,将34例受者分为复发FSGS组(12例)和新发FSGS组(22例)。比较复发与新发两组间受者在临床指标及移植肾病理损伤程度的差异。结果两组受者系膜增生评分、肾小球球性硬化率、肾小管萎缩评分、间质纤维化评分和足细胞增生发生率之间的差异均无统计学意义(均为P>0.05);复发FSGS组受者的节段性肾小球硬化率为0.10(0.08,0.27),低于新发FSGS组受者的0.19(0.13,0.33)(P<0.05)。两组受者抗体介导的排斥反应、药物性肾小管损伤、BK病毒感染发生率之间的差异均无统计学意义(均为P>0.05);复发FSGS组受者T细胞介导的排斥反应发生率为17%,低于新发FSGS组受者的55%(P<0.05)。免疫组织化学结果显示移植肾组织内浸润炎症细胞主要为T细胞;复发FSGS组和新发FSGS组管周毛细血管C4d沉积阳性率分别为33%(4/12)和32%(7/22),差异无统计学意义(P>0.05);免疫荧光结果显示多数病例移植肾肾小球节段性硬化区IgM团块状沉积,电子显微镜显示移植肾肾小球均存在足突广泛融合或节段性分布。结论复发FSGS组肾损伤程度和T细胞介导的排斥反应发生率低于新发FSGS组。综合分析肾移植受者术前和术后的临床表现、实验室检测和病理学检查等有助于复发和新发FSGS的早期诊断和治疗。

黄芪治疗局灶节段性肾小球硬化的分子作用机制及miRNA-mRNA调控网络构建

目的通过网络药理学及生物信息学结合体内实验探讨黄芪治疗局灶节段性肾小球硬化的分子作用机制,并构建miRNA-mRNA调控互作网络。方法从GEO、CTD、DisGeNET和GeneCards数据库获取局灶节段性肾小球硬化疾病基因,借助TCMSP、BATMAN-TCM数据库及前期研究获得黄芪主要活性成分及相应靶点,筛选中药-疾病的交集基因为两者的共同靶点,并构建中药-成分-靶点-疾病调控网络及通路富集分析。STRING数据库构建蛋白互作网络(PPI),鉴定核心基因及其miRNAs,并进行分子对接验证。利用阿霉素建立肾小球硬化小鼠模型,活性成分黄芪甲苷干预后,Western blot检测核心靶点Akt1、p-Mapk1表达量。结果黄芪-疾病共有靶点146个,涉及槲皮素、山奈酚、甜菜碱和黄芪甲苷等主要活性成分及免疫-炎症、自噬-凋亡等相关通路,其中TNF、TLRs、PI3K-Akt及MAPK是核心信号通路。核心靶点有TNF、AKT1、JUN、IL6、IL1β、CASP3、VEGFA和MAPK1,及核心miRNAs有has-miR-203a-3p、has-miR-155-5p、has-miR-106a-5p和has-miR-34a-5p。分子对接显示核心靶点与相应成分结合活性良好;体内实验显示,黄芪甲苷上调Akt1、抑制p-MAPK1蛋白表达,改善FSGS肾损伤。结论黄芪可能主要通过槲皮素、山奈酚、甜菜碱、黄芪甲苷等主要成分经免疫-炎症和自噬-凋亡相关通路作用于局灶节段性肾小球硬化症,其中核心靶点和miRNAs在治疗过程中可能发挥重要作用。

鲁盈教授治疗局灶节段性肾小球硬化的中医临床经验探析

局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)隶属于难治性肾病综合征,肾病理主要表现为光镜下肾小球局灶(部分肾小球)节段性(部分毛细血管袢)硬化,核心环节是足细胞损伤;临床以肾病综合征为主要表现,可伴有血尿、高血压、肾衰竭等^([1])。由于FSGS患者常出现激素抵抗使治疗变得困难,故早期联合中药治疗可助于缓解病情。

原发性局灶节段性肾小球硬化症的病理亚型与临床疗效的相关性分析

目的:分析原发性局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)患者的病理亚型对患者临床疗效的影响以及探讨影响患者临床疗效的独立危险因素。方法:选择2011年7月至2018年10月皖南医学院弋矶山医院收治的经肾活检确诊为FSGS患者126例为研究对象,通过患者肾活检结果以及临床检查结果分析FSGS患者病理亚型(非特殊型、门部型、细胞型、顶端型及塌陷型)对治疗后是否缓解的影响,通过Logistic回归分析来探讨影响FSGS患者治疗后缓解率的因素。结果:FSGS患者24 h尿蛋白定量,塌陷型患者最高,而细胞型患者最低(P<0.05)。FSGS患者血清白蛋白在总体分布上差异无统计学意义(P>0.05)。FSGS患者中临床表现为血尿的患者共有71例,非特殊型患者人数最多(P<0.05)。FSGS塌陷型患者肾小球滤过率(GFR)最低,非特殊型患者GFR最高(P<0.05)。FSGS患者缓解情况结果显示,非特殊型患者的缓解率最高能达到62.5%,门部型和顶端型其次,分别为56.2%、52.0%,细胞型和塌陷型患者疗效较差,缓解率为44.4%和25.0%,但总体比较差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析结果表明,性别是影响FSGS患者临床疗效的独立危险因素,男性患者疗效要优于女性患者(OR=0.291,P<0.01);患者是否有血尿是影响FSGS患者临床疗效的独立危险因素,有血尿患者疗效比无血尿患者要好(OR=0.286,P<0.01);FSGS患者年龄、病理亚型、高血压、尿蛋白、活检时血肌酐水平、血清白蛋白不是影响患者临床疗效的独立危险因素(P>0.05)。结论:芜湖市FSGS患者以男性患者为主,病理亚型以非特殊型最多,塌陷型最少,非特殊型和塌陷型患者发病年龄较小,门部型、顶端型以及细胞型患者发病年龄较大。患者性别以及是否表现有血尿是影响FSGS患者临床疗效的独立危险因素。