ALB基因新突变致家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症一例

报道1例家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症(FDH),患者无甲状腺功能亢进症状,但检测总甲状腺素、FT4、FT3升高,T3、TSH无异常,基因测序结果证实编码白蛋白的ALB基因7号外显子发生c.737G>T(P.R246I)杂合突变,为新突变,确诊为FDH。

家族性异常白蛋白血症性高甲状腺素血症合并甲状腺癌一例报道及文献复习

家族性异常白蛋白血症性高甲状腺素血症（Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia, FDH）是一种常染色体显性遗传性疾病，是由于编码白蛋白的基因异常，导致白蛋白结构异常，异常构象的白蛋白与甲状腺素（T4）亲和力增强，导致总T4（TT4）检测水平假性升高，而促甲状腺素（TSH）水平正常。常被误诊为甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）而服用抗甲状腺药物治疗。现报道一个FDH家系，该家系先证者曾经服用抗甲状腺药物治疗并于数年后因甲状腺乳头状癌行手术治疗。

一个家族性异常白蛋白性高甲状腺素血症家系临床特点分析

目的:分析1个家族性异常白蛋白性高甲状腺素血症(FDH)家系的遗传学特点及甲状腺激素的实验室检测特点。方法:收集2021年3月就诊于郑州大学第一附属医院的1例男性FDH患者及其家庭成员的临床资料,采用高通量测序法检测先证者全部基因各外显子的序列变异情况,采用Sanger测序法验证家系其他成员白蛋白(ALB)基因的变异情况。分别应用Roche、Beckman、Abbott 3种平台试剂盒检测该家系中FDH患者的FT 3、FT 4、TSH水平。结果:家系中共有4例患者。经基因检测均存在相同的ALB基因错义突变c.725G>A(p.R218H);先证者父亲及外祖母未患病,且未检测到该基因突变。4例FDH患者TT 4超出正常上限0.25~0.56倍,TT 3及rT 3均未超出正常范围。4例FDH患者Roche、Beckman、Abbott平台检测结果显示FT 3测定值超正常上限百分比分别为0.0%~6.9%、0.0%~11.4%、0.0%~7.8%,FT 4测定值超正常上限百分比分别为25.1%~39.4%、32.8%~92.8%、0.0%~11.3%。结论:R218H突变的FDH患者血清TT 4轻度升高,不同平台所测FT 4水平升高程度不同。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂治疗家族性高胆固醇血症引起不良心血管事件的可能性分析

目的基于孟德尔随机化探索家族性高胆固醇血症与心衰及心源性死亡的因果关系,并探究胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂治疗家族性高胆固醇血症引起的心力衰竭(心衰)及心源性死亡的可能性。方法使用公开的的全基因组关联研究(GWAS)数据,筛选与家族性高胆固醇血症、低密度脂蛋白胆固醇水平密切相关且独立的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为工具变量(IVs),分别运用逆方差加权法(IVW)进行两样本孟德尔随机化分析。结果两样本孟德尔随机化的IVW结果显示,家族性高胆固醇血症与心衰(OR=1.09,95%CI 1.05~1.13,P<0.0001)和心源性死亡(OR=1.0007,95%CI 1.0001~1.0011,P=0.007)的危险性升高有因果关系。此外,药物靶点孟德尔随机化研究的结果显示,长期使用CETP抑制剂与心衰(OR=0.62,95%CI 0.46~0.83,P=0.001)和心源性死亡(OR=0.996,95%CI 0.992~1.000,P=0.06)的危险性降低有关。结论家族性高胆固醇血症与心衰、心源性死亡存在因果关系,使用CETP抑制剂可以通过降低低密度脂蛋白胆固醇水平来降低心衰和心源性死亡的危险。

家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症的研究进展

家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症(FDH)是临床上甲状腺功能正常的高甲状腺素血症的常见原因之一,易被误诊为甲状腺毒症。若进一步给予不必要的相关治疗,可能导致一系列的后续疾病出现。因此加强对FDH的认识十分必要。该文就其发病机制、检测手段、鉴别诊断等方面进行综述,为认识FDH提供临床参考。

家族性高胆固醇血症并冠心病低密度脂蛋白受体基因突变分析

目的检测1例家族性高胆固醇血症(FH)并冠心病患儿低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因点突变,分析基因型与临床表型间的关系,探讨该病发病的可能分子机制。方法先证者,女,11岁。以肘、膝、踝关节处有黄色瘤、双眼有明显角膜弓,频发劳累时胸痛为主诉入院。以患儿及其父母的基因组DNA为模板,用降落PCR方法,在同一程序中扩增LDL-R基因的启动子和全部18个外显子;单链构象多态性(SSCP)分析PCR扩增产物,对有异常SSCP带型的PCR产物进行DNA测序;采用PCR-DNA测序技术,检测载脂蛋白apoB100基因Q3500R突变,以排除家族性apoB100缺陷症。结果该患儿及其母亲第14外显子发生Pro664→Leu(P664L)杂合错义突变,其父未发现该突变。未检测出患儿及其父母apoB100Q3500R突变。结论此患儿为LDL-R基因存在P664L杂合错义突变,来自其母;该突变可能是FH的致病突变。

家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体基因新突变位点的鉴定

家族性高胆固醇血症(hypercholesterolemia familial, FH)是由于低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor, LDLR)基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病, 临床上表现为多发黄色瘤、高水平血浆 LDL、早发性冠心病及有阳性家族史。本研究通过临床症状结合血脂测定诊断出一个 FH 家系, 其纯合子 FH 患者的血浆总胆固醇水平高达 19.05 mmol/L, LDL 达17.06 mmol/L, 并有黄色瘤; 而杂合子 FH 患者的血浆总胆固醇水平为 7.96 mmol/L, LDL为5.55 mmol/L, 并有心绞痛症状和黄色瘤。我们对该FH 家系患者LDLR 基因的PCR 扩增DNA片段进行测序, 发现纯合子FH 患者LDLR 基因Exon4 区域内发生了GAG683GCG 突变, 即编码 LDLR 第 683 位的谷氨酸被丙氨酸替换, 而杂合子 FH 患者该位点呈现杂合突变。此基因型与临床诊断遗传谱完全一致。同时, 利用获得Epstein-Barr(EB)病毒转化型人永生淋巴细胞株(EBV-Ls)与荧光探针DiI标记的LDL结合反应, 再通过流式细胞仪检测结果显示, 具有功能性LDLR 的EBV-Ls 细胞比例, 在纯合子FH 患者(7.02%)和杂合子FH 患者(62.64%)均比健康对照者(84.69%)低, 纯合子FH 患者LDLR 活性仅为健康对照者的8.29%、而杂合子FH 患者LDLR 活性约为健康对照者的73.96%, 前者呈现非常显著的降低?

1例家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体基因新突变体功能研究

目的分析基因突变对低密度脂蛋白受体(LDLR)功能的影响,探讨其对家族性高胆固醇血症(FH)的可能致病机制。方法对1名FH患者进行基因检测,构建真核细胞表达载体,经定点诱变获得突变受体质粒,并将突变受体质粒转染入人胚肾(HEK293)细胞中,用激光共聚焦显微镜(CLSM)观察突变蛋白细胞定位,用流式细胞术检测突变蛋白表达及内吞活性变化。结果基因测序显示该名患者发生了LDLR基因Y398X突变;CLSM结果显示突变蛋白部分滞留于内质网中;流式细胞术结果显示细胞表面LDLR表达量减少至5.5%,内吞活性减少至20.1%。结论在临床确诊的FH患者中检测到LDLR致病性基因Y398X突变,在中国为首次报道。该突变造成LDLR转运缺陷,从而导致血浆中胆固醇代谢障碍,继而诱发FH的发生。

载脂蛋白与家族性高胆固醇血症家系成员冠心病患病关系的研究

目的 分析家族性高胆固醇血症（FH）家系成员血脂水平与冠心病的相关性,并探讨载脂蛋白与FH家系成员冠心病发病的关系。方法 对血脂异常患者及其家属进行家系咨询、体检筛查、填写调查表及实验室检测,选取符合FH诊断标准的6个家系共30名家系成员纳入本研究,将其分为正常组、高胆固醇组和冠心病组,比较各组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白AI（Apo AI）、载脂蛋白B（Apo B）和脂蛋白a（LP（a））水平,分析各项指标与冠心病发病的相关性以及对冠心病发病的预测价值。结果 冠心病组血清TC、TG、LDL-C、Apo B及Apo B/Apo AI水平明显高于正常组（P〈0.01）,LP（a）水平也明显高于正常组（P〈0.05）;冠心病组血清LDL-C、Apo B、Apo B/Apo AI及LP（a）水平明显高于高胆固醇组（P〈0.05）,均与冠心病的发病呈正相关（r=0.533,P〈0.05;r=0.548,P〈0.01;r=0.604,P〈0.01;r=0.527,P〈0.05）。受试者工作特征曲线分析结果显示,曲线下面积（AUC）最大的是Apo B/Apo AI（AUC=0.850,95%CI为0.667~1.000）,对冠心病发病的最佳预测截断点为0.75（灵敏度为0.875,特异度为0.700）,其次是LDL-C、Apo B和LP（a）。结论 血清LDLC、Apo B、Apo B/Apo AI、LP（a）均与冠心病的发病相关,Apo B/Apo AI较其他血脂指标对FH家系成员发生冠心病具有更高的预测价值。

家族性高胆固醇血症患者突变基因及低密度脂蛋白受体活性分析

目的对家族性高胆固醇血症(FH)纯合患者及家系行突变基因检测及低密度脂蛋白受体(LDL-R)活性分析。方法入选2016年8月首都医科大学附属北京安贞医院高脂血症筛查门诊接诊的1例12岁男性患者。对纯合子先证者及家系进行血脂、血管超声等检查;提取先证者基因组DNA,采用靶向捕获芯片结合二代测序检测发现突变基因并验证;运用流式细胞仪检测先证者外周血中淋巴细胞LDL-R表达及功能。结果先证者血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高、颈动脉内膜中层增厚;先证者LDL-R基因第8外显子1 129位碱基由G突变为T,导致LDL-R蛋白编码第356位由半胱氨酸取代为甘氨酸(p.C356G),属于杂合错义突变;第9外显子1 268位碱基由T突变为C,导致第402位氨基酸由异亮氨酸取代为苏氨酸(p.I402T),为杂合错义突变。LDL-R的表达量和结合功能显著下降,分别为正常人的48%和40%。结论纯合先证者LDL-R基因突变分别来源于父亲和母亲的遗传,该突变可能是家系发病的分子基础;C356G也可能是我国FH患者LDL-R基因一种新的突变类型。

脂蛋白(a)对转基因家族性高脂血症家兔冠状动脉粥样硬化发生的影响

目的应用载脂蛋白(a)转基因家族性高脂血症家兔模型评价脂蛋白(a)在冠状动脉粥样硬化发展过程中的长期作用结果,以进一步探讨脂蛋白(a)在动脉粥样硬化中的作用机制。方法繁殖人类载脂蛋白(a)转基因家族性高脂血症家兔及同窝生非转基因家族性高脂血症家兔,24月龄,标准普通饲料喂养。测量家兔血浆脂蛋白(a)、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇及C反应蛋白水平,组织学染色测量病变内膜面积及狭窄率,并采用免疫组织化学染色分析病变的组成。结果24月龄的转基因家族性高脂血症家兔血浆脂蛋白(a)水平为9.1±3.5nmol/L;转基因与非转基因家族性高脂血症家兔的总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平差异无显著性,但转基因家族性高脂血症家兔右冠状动脉病变面积比非转基因家族性高脂血症家兔高3.5倍(P<0.05)。转基因家兔右冠状动脉的病变大小并没有发生相应的管腔狭窄(狭窄率在非转基因组为26.9%±6.6%,转基因组为27.7%±5.0%),转基因家兔右冠状动脉直径由于血管的代偿性重塑而发生了显著的增加(血管面积在非转基因组为1.8±0.6mm2,转基因组为5.3±1.1mm2;P<0.05)。人类载脂蛋白(a)转基因家兔的病变与载脂蛋白B有关,主要分布在细胞外基质的周围。病变富含细胞外基质,病变中细胞成分所占的比例较少,不足10%。发现有33%转基因家兔及9%非转基因家兔发生了明显的心肌梗死。结论增加血浆脂蛋白(a)水平可加重有高脂血症背景家兔的冠状动脉粥样硬化。

相同基因突变家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白胆固醇水平差异的甲基化机制研究

目的探讨相同基因突变[低密度脂蛋白受体(LDL-R) A606T基因突变]的家族性高胆固醇血症(FH)患者低密度脂蛋白胆固醇水平差异的机制。方法选取2016年1月至2017年3月在首都医科大学附属北京安贞医院门诊临床和基因诊断确诊为FH的杂合患者10例,依据低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,分为高LDL-C组(LDL-C≥5 mmol/L,6例)和低LDL-C组(LDL-C <5 mmol/L,4例)。提取2组外周血淋巴细胞中的DNA。Illumina公司Human Methylation 850K甲基化芯片检测2组CpG岛甲基化谱的差异。实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测差异基因mRNA表达水平;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆差异基因蛋白水平。结果全基因组甲基化芯片初步筛选结果显示,与低LDL-C组相比,高LDL-C组胆固醇7α-羟化酶(CYP27A1)基因表现为高甲基化。RT-PCR和ELISA检测结果显示,高LDL-C组的CYP27A1 mRNA及CYP27A1蛋白表达水平较低LDL-C组低[(0. 041±0. 013)比(1. 011±0. 076),(136±12)μg/L比(174±26)μg/L](均P <0. 05)。结论 LDL-R A606T突变的FH患者的CYP27A1 mRNA和CYP27A1蛋白表达水平均降低,与该基因甲基化水平增高有关,CYP27A1基因甲基化异常可能参与FH患者的血脂代谢。

一家族性高胆固醇血症家系低密度脂蛋白受体基因突变分析

为分析一家族性高胆固醇血症家系低密度脂蛋白受体的基因突变 ,提取患儿及其父母外周血基因组DNA ,用聚合酶链反应扩增低密度脂蛋白受体基因的 18个外显子。用单链构象多态性分析检测聚合酶链反应产物 ,对单链构象多态性分析电泳结果异常者进行DNA序列分析。结果发现 ,单链构象多态性分析发现患者及其母亲第 10外显子存在一异常条带。DNA测序结果证实患者第 10外显子的 4 71位密码子由AGA同义突变为AGG ,4 83位密码子由TGG突变为TAG ,导致在 4 83位提前出现终止密码子。

家族性高胆固醇血症患者载脂蛋白E基因多态性及其对血脂的可能影响

目的 分析我国部分地区家族性高胆固醇血症 (FH)患者载脂蛋白E(ApoE)基因型分布情况及其对FH血脂变化水平的可能影响。方法 采用PCR -RFLP法检测载脂蛋白E基因型 ,比较其与普通高胆固醇血症患者的基因型分布情况。提取外周血基因组DNA ,PCR扩增包含 2个等位基因决定位点的DNA片段 ,PCR扩增产物经HhaⅠ酶切后进行聚丙烯酰胺电泳 ,银染后分析ApoE基因型。检测FH患者血脂变化。结果 FH患者和普通高胆固醇血症患者ApoE表型频率 :E3/2分别为 3.3%、11.0 % ,E3/3为 5 6 .7%、6 3.0 % ,E4 /2为 10 .0 %、15 .1% ,E4 /3为 30 %、9.6 % ;ApoE等位基因频率 :ε2 分别为 6 .7%、14 .4 % ,ε3 为 73.3%、73.3% ,ε4为 2 0 .0 %、12 .4 %。ApoE基因型对FH患者血脂变化的影响不显著。结论 在所调查的FH患者中 ,ApoEε4等位基因有增高的趋势 ,但对血脂变化影响不明显。

低密度脂蛋白受体与家族性高胆固醇血症的研究近况

家族性高胆固醇血症（ＦＨ）是一种由低密度脂蛋白受体（ＬＤＬ－Ｒ）基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，它是目前世界上最常见单基因病变。本文从ＬＤＬ－Ｒ蛋白及基因结构、基固突变类型及检测方法、已经进行流行病学研究、基固突变与表型关系以及目前采用的各种治疗方法和效果五个方面进行综述，以利于我国开展对ＦＨ病变的研究。

兰州地区家族性高脂蛋白血症家系特点分析

目的调查兰州地区家族性高脂蛋白血症家系,了解该地区家族性高脂蛋白血症家系的特点。方法调查资料来自该课题的前期研究,筛选符合标准的高脂蛋白血症家系,收集入选家系成员调查表、体检及实验室数据,分析家族性高脂蛋白血症家系的特点。结果筛选出家族性高脂蛋白血症家系39个,共计280个家系成员。核心家系15个,单亲家系11个,父母双亡家系13个;家族性高胆固醇家系6个,家族性高三酰甘油血症家系9个,家族性混合型高脂血症家系24个。39个家系中子一代人数占全部家系所有成员的比例为63.2%,父辈所占比例为14.3%,子二代所占比例为22.5%。结论最常见的家族性高脂蛋白血症是家族性混合型高脂血症家系;血脂异常者中以子一代成员为主;核心家系数量少,不完整的非核心家系所占比例增加。

低密度脂蛋白受体基因与家族性高胆固醇血症

低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变可导致家族性高胆固醇血症（familialhyper－cholesterolemia,FH）。FH是一种多基因遗传病，并且受环境因素的影响。本文重点讨论LDLR基因突变与家族性高胆固醇血症的关系。

2例家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体基因及突变体表达的研究

背景家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传疾病，患者血浆胆固醇水平极度增高，动脉粥样硬化发展迅速，且多发生早发冠心病。FH主要是由低密度脂蛋白受体（LDLR）突变所致。LDLR是一种细胞表面糖蛋白，通过受体介导的内吞作用特异性结合并内吞含载脂蛋白B100（ApoBl00）或载脂蛋白E（ApoE）的脂蛋白，可将约70％的低密度脂蛋白胆固醇（LD．LC）转入细胞。截至目前，世界范围内已报道了1000多种LDLR突变（http：／／www．ucl．ae．uk／fhandhttp：／／www．umd．necker．fr）。针对LDLR的突变，国外已采用突变体表达、流式细胞术及激光共聚焦（CLSM）等方法研究其致病机制。而国内大多局限于基因突变的检测，尚未开展致病机制的研究。深入研究FH发病机制对于寻找新的治疗靶点具有重耍意义．

家族性高胆固醇血症合并早发冠心病患者低密度脂蛋白受体基因突变研究

目的 对家族性高胆固醇血症（FH）合并早发冠心病患者进行低密度脂蛋白受体（LDL-R）基因突变研究.方法 对1例FH合并早发冠心病患者进行详细家系调查和临床体检并按照国内FH诊断标准明确临床诊断;酚氯仿法提取患者基因组DNA;应用聚合酶链反应结合核苷酸测序方法,检测LDL-R的全部18个外显子和启动子及载脂蛋白（apo）B100R3500Q位点;核苷酸序列分析结果 与GenBank比对寻找突变.结果 本例患者和其子TC分别为12.1、16.0 mmol/L,本例患者可诊断为＂FH杂合子＂,其子因存在肌腱黄瘤可诊断为＂FH＂.患者 apoB100基因3500片段经核苷酸序列分析未发现突变,可排除由于患apoB100缺陷症导致高胆固醇血症的可能性.该患者LDL-R第13外显子D601Y杂合突变.结论 对于高胆固醇血症合并早发冠心病患者应尽量明确诊断并给予治疗,控制病情进展.

动物家族性高脂蛋白血症──人类高血压、高脂血症自发模型

动物家族性高脂蛋白血症──人类高血压、高脂血症自发模型张乃生，李毓义（解放军农牧大学动物医学系，吉林长春１３００６２）遗传性高脂蛋白血症的根本病因，不论在人或动物，都在于脂质代谢的先天缺陷，主要发病环节则因病型而不同。家族性甘油三酯血症，主要起因于肝...