遗传代谢相关肝内胆汁淤积症的诊治进展

遗传代谢相关肝内胆汁淤积症是由于代谢通路中遗传性酶的缺陷引起的胆汁酸代谢和转运障碍的疾病,因发病率低、表现多样,目前仍为临床工作中的诊治难点。进行性家族性肝内胆汁淤积症的治疗方案需根据胆汁酸分泌功能决定;良性复发性肝内胆汁淤积为良性表型,治疗的目的在于减少发作频率、预防复发;Alagille综合征为一多系统疾病,需多学科联合治疗,肝病方面旨在改善胆汁淤积相关并发症;α-1抗胰蛋白酶缺乏症因异常蛋白在肝脏沉积致病,对于促进其降解、抑制聚合体形成的新药尚在研发;先天性胆汁酸合成障碍、Citrin缺乏症目前仍仅能对症治疗,对于疾病进展严重者可考虑肝移植。

肝内胆汁淤积性肝病患者血清核因子相关因子2和血红素加氧酶-1水平变化及意义

目的探讨血清核因子相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)水平与肝内胆汁淤积性肝病肝损伤的关系及在肝内胆汁淤积性肝病诊断中的价值。方法肝内胆汁淤积性肝病患者60例(观察组),同期体检健康者20例(对照组),比较2组血清Nrf2、HO-1、谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)、谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、总胆汁酸(total bile acid,TBA)、总胆红素(total bilirubin,TBiL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBiL)水平;观察组依据GPT水平分为轻度肝损伤组(GPT<2倍正常上限)26例、中度肝损伤组(2倍正常上限≤GPT<10倍正常上限)19例、重度肝损伤组(GPT≥10倍正常上限)15例,比较不同肝损伤患者血清Nrf2、HO-1水平;Pearson线性相关法分析观察组血清Nrf2、HO-1与TBiL等指标的相关性;ROC曲线分析血清Nrf2、HO-1诊断肝内胆汁淤积性肝病的效能。结果观察组血清Nrf2[(527.00±168.51)u/L]、HO-1[(15.96±4.90)u/L]、GPT[(215.89±105.51)u/L]、GOT[(209.81±143.23)u/L]、ALP[(336.63±120.44)u/L]、GGT[(376.78±255.70)u/L]、TBA[(34.68±2.04)μmol/L]、TBiL[(43.43±15.11)μmol/L]、DBiL[(18.70±8.23)μmol/L]水平均高于对照组[Nrf2:(164.45±34.10)u/L、HO-1:(11.74±2.00)u/L、GPT:(18.70±6.63)u/L、GOT:(22.40±5.40)u/L、ALP:(73.65±19.36)u/L、GGT:(22.35±7.58)u/L、TBA:(4.78±2.19)μmol/L、TBiL:(12.26±4.40)μmol/L、DBiL:(2.31±0.81)μmol/L](P<0.05);轻、中、重度肝损伤患者血清Nrf2水平[(629.06±171.91)、(533.86±152.19)、(413.37±72.24)u/L]依次降低(P<0.05);轻度肝损伤患者血清HO-1水平[(18.02±5.92)u/L]高于中、重度肝损伤患者[(14.77±4.02)、(13.86±1.56)u/L](P<0.05),中度肝损伤患者与重度肝损伤患者比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组血清Nrf2与GPT(r=-0.490,P<0.001)、GOT(r=-0.584,P<0.001)、TBiL(r=-0.740,P<0.001)、DBiL(r=-0.745,P<0.001)、TBA(r=-0.696,P<0.001)呈负相关,与ALP(r=-0.034,P=0.797)、GGT(r=-0.108,P=0.410)无线性相关性;血清HO-1与GPT(r=-0.354,P=0.046)、GOT(r=-0.441,P=0.030)、TBiL(r=-0.725,P<0.001)、DBiL(r=-0.728,P<0.001)、TBA(r=-0.644,P<0.001)呈负相关,与ALP(r=-0.062,P=0.636)、GGT(r=-0.119,P=0.364)无线性相关性;血清Nrf2以532.44u/L为最佳截断值,诊断肝内胆汁淤积性肝病的AUC为0.863(95%CI:0.848~0.876,P<0.001),灵敏度为92.9%,特异度为75.0%;血清HO-1以15.06u/L为最佳截断值,诊断肝内胆汁淤积性肝病的AUC为0.785(95%CI:0.769~0.793,P<0.001),灵敏度为82.1%,特异度为76.9%。结论血清Nrf2、HO-1水平在肝内胆汁淤积性肝病患者明显增高,且与肝损伤程度有一定关系,可作为评估肝内胆汁淤积性肝病肝损伤的指标。

胎盘FIC1 mRNA的表达及其与ICP关系的研究

目的通过研究妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）胎盘胆盐载体家族性肝内胆汁淤积相关蛋白-1（FIC1）mRNA的表达,以及母胎血中总胆汁酸（TBA）和甘胆酸（CG）水平的变化,探讨胎盘胆盐载体在ICP胎儿病理机制中的作用。方法纳入ICP患者（ICP组）及正常孕妇（对照组）各20例。采用速率法测定母体静脉、脐静脉血中TBA水平;测定放射免疫法CG水平;RT-PCR法测定胎盘组织中胆盐载体FIC1 mRNA表达;另采用原位杂交法对随机选取的两组各两例胎盘组织进行FIC1 mRNA的定位检测。结果1ICP组母血和脐血中的TBA、CG水平均高于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。ICP组母血中TBA、CG水平均高于脐血（25.77±16.64）μmol/Lvs（8.55±5.48）μmol/L;（3416.09±1986.04）μg/dLvs（821.84±673.17）μg/dL,差异有统计学意义（P〈0.05）;对照组母血和脐血中TBA水平（3.40±2.51）μmol/Lvs（4.37±3.26）μmol/L、CG水平（342.74±234.88）μg/dLvs（309.32±145.20）μg/dL比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。2ICP组、对照组胎盘组织中均有FIC1 mRNA的表达,且均定位于合体滋养细胞。ICP组FIC1 mRNA表达量低于对照组（0.76±1.22vs37.28±75.03）,差异有统计学意义（P〈0.05）。3ICP组和对照组胎盘组织中FIC1 mRNA表达量与母血、脐血中TBA和CG水平均无相关性（r=-0.229-0.163,P〉0.05）。结论胎盘FIC1 mRNA表达降低,这可能是导致胎盘对胆汁酸的转运障碍,引起ICP胎儿体内胆淤的因素之一。

中药治疗胆汁淤积性肝病作用机制的研究进展

胆汁淤积性肝病具有临床发病率高、病因复杂、发病机制不明确的特点。目前,有关胆汁淤积性肝病的有效治疗药物相对匮乏,中医药治疗胆汁淤积肝损伤(CLI)疗效及其作用机制研究备受关注。常用中药包括清热利湿类、活血化瘀类或凉血化痰类单味药及相关复方,其改善CLI的作用机制研究多聚焦在法尼醇X受体(FXR)、组成型雄甾烷受体(CAR)、早期生长因子-1(EGR-1)、核因子E2相关因子(Nrf-2)等通路。结合当前国内外研究现状,系统地阐述常见中药单味药和复方治疗CLI的药理作用机制,旨在为中药治疗CLI的临床应用提供依据,为中药创新药开发及其深入研究提供参考。