支气管哮喘家族聚集现象的研究新进展

支气管哮喘具有一百多种遗传关联成分,哮喘的显著异质性在一定程度上可以用遗传基因调控失调来解释,故具有多基因、多因素的遗传特性。在支气管哮喘遗传学领域,多项研究已经证明了相关遗传机制在不同方面如何影响从儿童到成人哮喘患者发生发展。近年来随着表观遗传学在支气管哮喘研究领域的深度阐释,遗传基因、高危环境等因素被证实在家族聚集性哮喘演变过程中呈现出同质性[1]。本篇综述将聚焦于近年来人类研究中对支气管哮喘家族聚集的认识新进展。

上海市区女性肺癌的家族聚集性研究

我们利用在上海市区所开展的一项关于女性肺癌的较大规模人群基础上的病例对照研究资料，分析和评价了一级亲属患肺癌史者其在肺癌发生中的作用．文中重点分析了女性非吸烟者肺癌的材料。结果表明，先征者家系一级亲属患肺癌的风险性是对照组家系一级亲属的近3倍（OR＝2．8095％CI1．68－4．67）。对非吸烟先证者家系而言，比数比为2．62（95％CI152－4．52）。其中，腺癌、鳞癌、其他类和不明分类的肺癌的OR分别为2．79（95％CI1．53－5．10）、3．88（95％CI1．42－10．63）、1．26（95％CI0．27－6．01）、2．52（95％CI1．16－5．49）。按年龄组分层分析的结果显示，35－59岁组与60－69岁组的比数比分别为4．01（95％CI1．71－8．97）、1．89（95％CI0．89－3．98）。非吸烟女性研究对象经多因索非条件logistic回归模型的分析后，比数比OR为271（95％CI154－476），有高度统计学意义。在该多变量回归模型的基础上估计的调整人群归因风险度为5．31％。

胆石症家族聚集性的病因和流行病学研究

通过遗传流行病学病例对照方法，对江苏省宜兴市２７９个家系（１２８个胆石症先证家系和１５１个对照家系）进行胆石症家族史的遗传易感性研究。结果表明：病例和对照家系具有良好均衡可比性，病例组一级亲属总的胆石症患病率为２．５０％，显著高于对照组的１．２３％（χ２＝４．１６，Ｐ＜０．０５），同时，病例组配偶的胆石症患病率为８．２０％，显著高于对照组的２．１１％（χ２＝５．１７，Ｐ＜０．０５）；二项分布显著，胆石症家族中实际发病数超过其二项分布的理论概率范围，即胆石症的分布呈明显的家族聚集性；单因素和多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型拟合也提示在胆石症病因中，遗传因素和共同生活环境因素起着一定的作用。

肺癌家族聚集性的系统评价

背景与目的四十多年前Tokuhata和Lilienfeld首次从流行病学的角度证实肺癌的家族聚集现象。随后的多个研究也证实了家族聚集现象是肺癌危险性的一个家族性成分,但研究结果并不完全一致。本研究旨在进一步分析和评价一级亲属患肺癌者在肺癌发生中的作用。方法检索PubMed、CENTRAL、中国生物医学文献数据库系统(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)等收集国内外公开发表的肺癌家族聚集性的病例对照研究。采用RevMan version4.2统计软件对各研究结果进行分析,计算其合并优势比和95%可信区间。结果纳入合并分析的文献共有28篇,分析结果表明:肺癌先证家系一级亲属患肺癌的风险是对照家系一级亲属的1.88倍(P<0.001)。分层分析,先证家系的父亲、母亲及兄弟姐妹患肺癌的风险分别是对照家系的1.62倍(P<0.001)、1.96倍(P<0.001)和1.92倍(P<0.001);吸烟和非吸烟先证者一级亲属患肺癌的风险分别是对照组中吸烟者和非吸烟者一级亲属患肺癌的1.73倍(P<0.001)和1.42倍(P=0.02);女性和男性肺癌先证者一级亲属患肺癌的风险性分别是对照组中女性和男性一级亲属患肺癌的1.89倍(P<0.001)和1.99倍(P<0.001)。结论先证家系一级亲属患肺癌的风险性增加,肺癌存在明显的家族聚集现象。

家族聚集性肝癌101例家族史和临床分析

目的:探讨家族聚集性肝癌的家族遗传史和临床、病理特征及其预后。方法:对101例手术切除家族聚集性肝癌的家族发病情况进行调查,对其临床生化指标、病理特征、基因表达和预后进行回顾性分析,并与无家族史的肝癌497例进行比较。结果:101例肝癌先证者来自99个家族,家族中共查出肝癌256例,平均2.6例/家族,家族中发生3个和3个以上肝癌者36个家族,连续三代患肝癌者3个家族;肝癌家族史中,父亲或(和)母亲患肝癌占41.3%,同胞患肝癌占47.7%,有家族史肝癌先证者的HBV感染率和合并结节性肝硬化比率显著高于无家族史肝癌(P<0.05),两组肝癌肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤包膜、分化程度、AFP阳性率比较差异无统计学意义,在基因表达方面,有家族史肝癌nm23表达率高于无家族史肝癌(P<0.05),家族中有3个以上肝癌成员的肝癌先证者其1、2、3年生存率分别为86.7%、71.0%、60.8%。结论:家族聚集性肝癌中部分是遗传型,部分是非遗传型,HBV感染和遗传基因在家族聚集性肝癌发病均有作用,是遗传和环境因素相互作用的结果,在遗传占主导作用的家族聚集性肝癌其预后较好,故对家族聚集性肝癌应采取积极的手术治疗。

乳腺癌家族聚集性的遗传流行病学研究——危险因素、分离比、遗传度分析

目的 研究遗传因素在乳腺癌发生中的作用。方法 采用 1∶ 1匹配的病例对照研究方法 ,从我国四个城市的主要医院收集了 1996年 10月～ 1997年 1月间入院的乳腺癌新发病例及其对照计 313对 ,并对其进行家系调查。采用 L ogistic回归分析方法进行乳腺癌危险因素分析。采用L i- Mantel- Gart法进行乳腺癌分离比的估算 ,采用 Falconer回归法进行遗传度估算。结果 乳腺癌家族史是一显著的危险因素 ,且与其它因素之间存在广泛的交互作用。 5 .0 2 %的病例具有乳腺癌家族史。先证家系中一级亲属的乳腺癌累积发病率为 9.99% ,大于二、三级亲属和非血缘亲属。分离比为 0 .0 2 2 7± 0 .0 0 8,遗传度为 35 .6± 5 .8%。结论 遗传因素与乳腺癌发生危险显著相关 ,并可能加强其它危险因素的致癌作用。遗传模式遵循多基因遗传 ,在东西方种族之间 。

广东籍鼻咽癌患者家族聚集性研究

目的 研究高发区广东省鼻咽癌的家族聚集性规律，为反映高发区鼻咽癌的遗传流行病学特点及遗传咨询提供资料。方法 收集1998年1月～2000年8月在中山大学肿瘤防治中心治疗的全部广东籍初诊鼻咽癌患者共1142例的病案资料。按照事先制定的调查表，收集患者的一般资料及家族中的肿瘤情况。结果 在广东籍人群中，21．9％的鼻咽癌患者具有肿瘤家族史，其中12．3％的患者有鼻咽癌家族史。家族中肿瘤患者70％左右发生于一级亲属中，家族中鼻咽癌患者在父母和兄弟姐妹中发生的比率相当。广东省内高发区的患者亲属同患鼻咽癌的比例为19．8％，明显高于省内其他地区同患鼻咽癌的比例8．5％，χ^2=0．236，P〈0．01。结论 在鼻咽癌高发区广东省，鼻咽癌具有显著的家族聚集性，而且越高发的地区其家族聚集性越强。

上海市区食管癌家族聚集性研究

目的研究上海市区食管癌家族聚集性。方法用全人群病例┐对照研究方法，调查９０２例３０～７４岁食管癌新发病例，按频数配对随机配以１５５２例对照。结果食管癌家族史是食管癌的危险因素，男女相对危险度达到２～３左右，食管癌发病风险随着一级亲属患病人数的增多而增加（趋势检验Ｐ＜０．００１）。食管癌家族史调整人群归因危险度男性、女性分别为８．３％、９．２％。经过Ｌｉ┐Ｍａｎｔｅｌ┐Ｇａｒｔ法计算食管癌分离比为３．８３％（９５％ＣＩ＝３．１２％～４．４８％），提示属多基因遗传。根据Ｆａｌｃｏｎｅｒ方法，男性、女性遗传度分别为３３．２％±５．３％，３８．４％±３．６％，男女合并为３５．７％±２．２％。结论上海市区食管癌存在家族聚集现象。食管癌家族史增加食管癌发病风险。研究表明尽管遗传因素在食管癌的发生中起一定作用，但食管癌的发病风险主要来自环境因素。

子宫肌瘤家族聚集性及遗传方式的研究

目的探索子宫肌瘤家族聚集性及遗传方式。方法采用遗传流行病学病例对照研究方法,对274个家系(137例子宫肌瘤先证家系和137例对照家系)进行研究。结果病例组一级亲属总的子宫肌瘤患病率为1303%,显著高于对照组的802%(χ2=419,P<005);分离比为00443,远低于025,不符合单基因遗传疾病的特征;遗传度估算显示,该病一级亲属中遗传度为2584%。结论子宫肌瘤发病呈家族聚集性,在子宫肌瘤病因中,遗传因素起一定作用。

林州市食管癌家族聚集性分析

目的 :研究林州市食管癌家族聚集性及遗传因素在食管癌发生中的作用 ,以探讨遗传因素在食管癌发病中的地位。方法 :采用以医院为基础的病例对照研究资料 ,调查了 118例食管癌新发病例及 168例对照的Ⅰ、Ⅱ级亲属食管癌发病情况 ,比较病例对照各级亲属食管癌发生率。用Falconer法计算遗传度。结果 :病例及对照亲属食管癌发病率比较显示 ,血缘关系越近 ,亲属食管癌发病率越高 ,患者Ⅰ、Ⅱ级亲属的食管癌发病率分别为 12 .32 %和 4 .84 % ,高于相应对照组的 3.92 %和 2 .58%。Ⅰ、Ⅱ级亲属的危险度 (RiskRatio ,RR)分别为 3.15( 2 .15～ 4 .61)和1.87( 1.2 6～ 2 .79) ,分层分析RR为 2 .4 6( 1.87～ 3.2 3)。Ⅰ级亲属遗传度为 53.39± 5.93% ,Ⅱ级亲属为 50 .2 1± 10 .75%。加权遗传度为 52 .2 6± 3.82 %。结论 :林州市食管癌有明确的家族聚集性 ,遗传因素在食管癌的发生中起较为重要的作用 。

儿童意外伤害及事故倾性的家族聚集性分析

目的:探讨意外伤害及事故倾性的家族聚集性,为将来阐明遗传因素在其中的作用提供初步线索。方法:以事故倾性儿童为先证者,采用病例对照研究方法研究579个核心家系(291个先证家系和288个对照家系),分析意外伤害及事故倾性的家族聚集性。结果:病例组有36.4%核心家系至少有一名成员发生过伤害,高于对照组9.0%,差异有统计学意义。病例组的父、母、同胞伤害发生率均高于对照组(差异有显著性)。但病例组与对照组一级亲属的事故倾性发生率无显著性差异。多因素Logistic回归分析发现,父、母、同胞发生伤害都是儿童事故倾性的危险因素,儿童喜欢冒险、不能集中精力也和事故倾性有关联。结论:意外伤害存在家族聚集性,遗传因素可能在其中发挥一定作用。没有发现事故倾性具有家族聚集性。

HLA-DQB1等位基因多态性及Th1/Th2细胞相关因子与广西瑶族肝癌家族聚集性的相关性

目的:探讨HLA-DQB1等位基因多态性及相应位点下Th1/Th2细胞相关因子IL-2、IL-4及IL-10对广西瑶族原发性肝癌家族聚集性的影响,为寻找广西瑶族原发性肝癌的遗传易感基因或拮抗基因提供线索。方法:在广西肝癌高发区选取民族为瑶族的肝癌高发家族成员、无癌家族成员各40例作为研究对象(采用相同性别、年龄±5岁配对方法),采集研究对象外周血并提取全血DNA,应用PCR-SSP的方法对HLA-DQB1等位基因进行检测,应用ELISA法检测IL-2、IL-4、IL-10的水平。结果:(1)广西瑶族肝癌高发家族组的HLA-DQB1*02/09等位基因表达频率高于无癌家族组,两组比较差异明显,具有统计学意义(P<0.05);而两组间的HLA-DQB1*04/05/06/07/08等位基因表达频率无显著性差异(P>0.05)。(2)HLADQB1各等位基因在乙型肝炎病毒感染组(HBs Ag阳性组)及非乙型肝炎病毒感染组(HBs Ag阴性组)间的分布频率比较无显著性差异(P值均>0.05)。(3)广西瑶族肝癌高发家族成员组中Th2细胞相关因子IL-4、IL-10平均表达水平高于无癌家族成员组,差异具有统计学意义(P<0.05),而两组间的IL-2浓度无显著性差异(P>0.05)。(4)两组中HLA-DQB1*02阳性成员的IL-10平均表达水平高于HLA-DQB1*02阴性成员,差异具有统计学意义(P<0.05)。(5)两组中HLA-DQB1*09阳性成员的IL-4平均表达水平高于HLA-DQB1*09阴性成员,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:(1)HLA-DQB1*02/09等位基因可能是广西瑶族居民原发性肝癌发生的易感基因。(2)HLA-DQB1各等位基因与广西瑶族居民的HBV感染可能无显著相关性。(3)IL-4、IL-10表达水平失衡可能是广西瑶族肝癌家族聚集性的危险因素。(4)IL-10表达水平失衡可能与HLADQB1*02等位基因的携带有关,而IL-4表达水平失衡可能与HLA-DQB1*09等位基因的携带有关,它们之间共同作用可能与广西瑶族肝癌家族聚集性的发生有相关性。

胃癌的家族聚集性研究

本文采用遗传流行病学病例对照研究方法 ,探讨遗传因素在胃癌病因中所起的作用 ,并研究胃癌的家族聚集性。结果病例组有胃癌家族史的比例 (22.53% )显著高于对照组 (10.79% ) ,病例组一级亲属患胃癌的比例 (3.21% )高于对照组(1.44% ,OR=2.27,95%CI1.38～3.73)。用(p+q)n 模型拟合结果家族中实际病例数的分布高于二项分布的概率范围 ,经频数分布拟合优度的检验 ,P<0.01,说明胃癌在家族中并非按机会均等的概率分布 ,而是呈现明显的家族聚集现象 ,胃癌家族史是胃癌发生的危险因素。

某农村地区高血压家族聚集性和遗传度的研究

目的探讨高血压家族聚集性及遗传度。方法采用遗传流行病学方法,对718名(286名先证者和432名对照)家系进行了家族聚集性、遗传方式及遗传度分析。结果先证者一级亲属高血压患病率为2.68%,与对照组的1.87%相比差异有显著性;2项分布显示,高血压家族中实际发病数超过其2项分布的理论概率范围,即高血压分布呈明显家族聚集现象;高血压的遗传度为14.31%(男5.04%,女22.44%)。结论遗传因素在韩国人高血压的发病中起一定的作用,但环境因素的作用可能比遗传因素更为重要。

HLA-DRB1*03/04等位基因与广西原发性肝癌家族聚集性的相关性

目的:探讨HLA-DRB1*03/04等位基因与广西原发性肝癌家族聚集性的相关性,为寻找原发性肝癌的遗传易感基因或抗病基因提供线索.方法:采取性别、年龄±5岁配对方法,在广西肝癌高发区选取肝癌高发家族成员、肝癌单发家族成员和无癌家族成员各150例作为研究对象,采集研究对象外周全血提取DNA,应用PCR-SSP方法对HLA-DRB1*03/04等位基因进行检测.结果:HLA-DRB1*03在肝癌高发家族组的表达频率(16.7%)稍高于肝癌单发家族组(12.7%)及无癌家族组(16.0%),该等位基因在3组间的分布无显著性差异(?2=1.074,P=0.584);HLA-DRB1*04在肝癌高发家族组的表达频率(14.7%)稍高于肝癌单发家族组(5.3%)及无癌家族组(7.3%),其在3组间的分布有显著性差异(?2=8.748,P=0.013).结论:HLA-DRB1*04等位基因可能与广西肝癌高发区原发性肝癌的家族聚集性存在相关性;而HLA-DRB1*03等位基因则与之无明显相关.

TNF-α基因多态性与广西肝癌家族聚集性的相关性研究

目的研究肿瘤坏死因子基因TNF-α-308、TNF-α-238与广西肝癌家族聚集性的关系。方法在广西肝癌高发区选取12个肝癌高发家族(124例)及与之相对应的12个非肿瘤对照家族(129例)为研究对象,采用SNP芯片技术检测两组中TNF-α-308、TNF-α-238的基因型及等位基因频率。结果肝癌高发家族组TNF-α-308G/A基因型分布频率高于对照家族组,差异有统计学意义(22.6%vs11.6%,χ2=5.376,P=0.020);肝癌高发家族组TNF-α-308A等位基因分布频率亦高于对照家族组,差异有统计学意义(11.3%vs5.8%,χ2=4.877,P=0.024)。两组TNF-α-238基因型频率及等位基因频率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 TNF-α-308基因多态性可能与广西肝癌家族聚集性相关,携带TNF-α-308A等位基因可能会增加肝癌高发家族成员患肝癌的风险;TNF-α-238基因多态性与广西肝癌家族聚集无统计学关联。

GSTM_1、GSTT_1基因多态性与家族聚集性肝癌的遗传易感性研究

目的探讨GSTM1、GSTT1基因多态性与家族聚集性肝癌遗传易感性的关系。方法应用PCR技术检测GSTM1、GSTT1在家族聚集性肝癌和肝癌高发家系的基因表型。结果家族聚集性肝癌组GSTM1(-)、GSTT1(-)基因型频率分别为68.8%、47.5%,显著高于非家族聚集性肝癌组(54.6%、30.8%)和对照肝组织组(53.3%、25.3%)(P<0.05);随着家族中患肝癌病例数的增加,GSTM1(-)、GSTT1(-)基因型的频率逐渐升高,肝癌高发家系组GSTM1(-)、GSTT1(-)基因型频率分别为68.1%和44.9%,显著高于对照家系组(47.5%、25.0%)(P<0.05)。若将GSTM1(-)T1(-)基因型视为危险暴露因素,家族聚集性肝癌组GSTM1(+)T1(+)和GSTM1(+)T1(-)/GSTM1(-)T1(+)基因型频率均显著低于非家族聚集性肝癌组和对照肝组织组(P<0.01)。结论 GSTM1、GSTT1遗传多态性与家族聚集性肝癌的遗传易感性有关,GSTM1(-)、GSTT1(-)基因型可能是肝癌家族成员的危险暴露因素。

2型糖尿病肾阴虚证家族聚集性分析

目的分析2型糖尿病(type2diabeticmellitus,T2DM)肾阴虚证的家族聚集性和遗传倾向。方法收集南京地区T2DM阴虚证患者(先证者)32例,32个家系共141例,运用家系分析的方法对肾阴虚的患病特征进行遗传分析,包括计算先证者一级亲属患病率、遗传度;并运用多因素回归分析的方法评估肾阴虚家族史在肾阴虚发生中的作用。结果T2DM肾阴虚先证者一级亲属肾阴虚患病率为33.71%,运用Falconer公式计算肾阴虚证的遗传度为80.6%。多因素Logistic回归拟合结果显示肾阴虚家族史在肾阴虚的发病中占有重要地位(OR=5.61,P=0.001),而T2DM本身并非肾阴虚的独立发病危险因素。结论T2DM肾阴虚证具有家族聚集倾向和遗传倾向,遗传因素与肾阴虚的发生有一定的关系;家系研究的方法是开展中医证侯与遗传因素关系研究较好的工具。

Th1/Th2细胞相关因子及免疫状态与肝癌发生及家族聚集性中的关系

目的探讨机体Th1/Th2细胞相关因子及免疫状态在肝癌发生及家族聚集性中的作用。方法选取150例调查对象,其中来自肝癌高发家族患者共75例,包括癌症患者30例(A组)和未患肝癌的调查对象45例(B组),来自无癌家族(C组)患者75例。血清Th1细胞相关因子水平的检测以干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)为代表,血清Th2细胞相关因子水平的检测以白介素-10(interleukin-10,IL-10)为代表。通过酶联免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)检测各组患者的血清Th1和Th2细胞相关因子水平。研究Th1/Th2两种细胞相关因子及免疫状态的作用及其临床意义。采用独立样本的t检验和方差分析进行组间数据比较,并用多元线性回归分析预测组间的相关性。结果 Th1/Th2细胞因子水平比较结果表明,肝癌高发家族癌症患者的Th1细胞因子水平显著高于无癌家族组,Th2细胞因子水平显著低于无癌家族组(P<0.05)。肝癌高发家族中未患肝癌成员的Th1/Th2细胞因子水平与无癌家族组患者无统计学差异(P>0.05)。结论肝癌高发家族中癌症患者的Th1/Th2平衡状态改变,向Th2方向漂移。肝癌高发家族中未患肝癌患者的Th1/Th2水平有向Th2漂移倾向,肝癌高发家族中未患肝癌患者的免疫功能异常可能是癌变前就存在的,而不是肝细胞癌变后逐渐形成的。