富勒烯生物分子衍生物的合成与生物学效应研究

富勒烯具有独特的物理化学性质,是药物设计的理想基体。将富勒烯与各种生物分子进行连接,能改善富勒烯在极性溶剂中的溶解度,得到的新化合物具有富勒烯与生物分子的双重特性,因而具备生物分子的原有功能或产生一些新的生物活性,近年来引起越来越多的关注。综述了富勒烯与氨基酸、肽、寡糖、卟啉等生物分子的最新合成及生物学方面的研究进展。展望了富勒烯生物分子的研究方向和应用前景。

富勒烯生物分子衍生物合成的研究进展

富勒烯生物分子衍生物的合成是改善富勒烯水溶性的重要策略,本文对几大类富勒烯生物分子衍生物的合成进行了综述,还讨论并提出了这类物质的研究前景和展望。

新型查尔酮衍生物抗乳腺癌活性的3D-QSAR模型构建及分子设计

为了获得较高抗乳腺癌活性的新型化合物,对18个新型查尔酮衍生物抗乳腺癌活性(pIC_(50))进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。其中14个化合物作为训练集用于构建3D-QSAR模型,其余化合物(含模板分子)作为测试集对所建模型进行验证。所建3D-QSAR模型的交叉验证系数R^(2)_(CV)为0.569,非交叉验证系数R^(2)为0.974,说明所建模型具有良好的稳定性和预测能力。该模型中立体场、静电场对pIC_(50)的贡献分别为58.8%和41.2%,表明影响该类化合物抗肿瘤活性的主要因素是取代基的疏水性、空间位阻和电荷分布。通过对模型的分析,设计了5个具有较高pIC_(50)的新化合物,有待通过后续医学实验加以验证。

异伍兹烷衍生物高温热分解规律分子动力学模拟

异伍兹烷衍生物是当前最具潜力的笼形含能化合物之一,为了系统研究异伍兹烷衍生物的高温热分解规律,明确其爆轰机理,研究采用ReaxFF-lg反应性力场和分子动力学方法,对3种典型异伍兹烷衍生物ε-六硝基六氮杂异伍兹烷(ε-CL-20)、4,10-二硝基-2,6,8,12-四氧杂-4,10-二氮杂四环十二烷(TEX)和4,10-二叠氮甲基-2,6,8,12-四硝基六氮杂异伍兹烷(BATNIW)进行高温(1500~3500 K)热分解研究。结果表明,脱硝基和开环是3种衍生物的主要初始反应,其中开环反应集中在五元环C—N键或C—O键。不同温度下热分解终产物中CO_(2)和H_(2)含量差异较大,3000 K以上N_(2)含量接近。3种衍生物中,BATNIW热分解生成N_(2)速度最快、产量最高;TEX热分解易生成团簇,生成特征产物乙二醛。3种衍生物热分解活化能排序为TEX>BATNIW>ε-CL-20,说明TEX稳定性最好。研究初步揭示了3种异伍兹烷衍生物分子结构与热分解规律的内在联系。

基于CoMFA方法对氟喹啉-4-酮衍生物的分子建模与设计

基于比较分子力场分析法(CoMFA),建立了16个已知活性的氟喹啉-4-酮衍生物抗肝癌活性(K_(S))的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,并研究该类结构与生物活性之间的关系.CoMFA模型的交叉验证系数(Q^(2))为0.338,拟合验证系数(R^(2))是0.987.此3D-QSAR模型的预测值与实验值基本一致,表明该模型具有显著的统计学可靠性和预测能力.该模型中立体场、静电场贡献率依次为41.9%、58.1%.根据3D-QSAR模型分析结果进行分子设计并完成活性预测,预测结果印证了分析的合理性,为该系列化合物的结构优化提供了合理建议.

马铃薯三糖甘草次酸衍生物通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂

目的 研究马铃薯三糖甘草次酸衍生物能否通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞,作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂。方法 以天然SARS-CoV-2进入抑制剂甘草酸为先导化合物,利用活性亚结构的拼合原理等设计并合成了系列马铃薯三糖甘草次酸衍生物。利用SARS-CoV-2假病毒体外细胞感染模型,检测该系列甘草次酸衍生物的体外抗SARS-CoV-2活性;利用表面等离子共振技术及假病毒模型寻找先导化合物1b的抗病毒作用靶点;利用SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞-细胞融合体系,检测先导化合物1b是否作用于SARS-CoV-2病毒入侵宿主的膜融合过程;基于分子对接与定点突变技术,确定先导化合物1b与S蛋白的作用模式等。结果 先导化合物1b对SARS-CoV-2奥密克戎假病毒有显著抑制作用,EC50值为3.28μmol/L(P<0.05),对其它SARS-CoV-2变异株假病毒有广谱抗病毒活性。细胞-细胞膜融合实验显示1b能够抑制合胞体的形成。分子对接预测先导化合物1b可与S1与S2亚基交界处的空腔中的Glu309、Ser305、Arg765、Lys964等多个保守氨基酸残基产生氢键作用,亲和力为-8.6 kcal/mol。化合物1b在10、5、2.5、1.25μmol/L时对Arg765、Lys964、Glu309和Leu303突变后的假病毒的抑制活性显著降低(P<0.01)。结论 马铃薯三糖甘草次酸衍生物能够靶向作用于S蛋白,特异性干扰病毒-细胞膜融合阶段,继而发挥抗SARS-CoV-2感染的作用,是一类结构新颖的小分子SARS-CoV-2融合抑制剂。

吴茱萸次碱衍生物血管舒张活性评价及分子对接模拟研究

目的探讨新型吴茱萸次碱衍生物的细胞毒性、血管舒张活性及其作用机制。方法合成了6个吴茱萸次碱衍生物,并通过血管环试验对其血管舒张功能进行了测试,通过CCK-8细胞增殖实验和血管内皮细胞毒性实验对化合物的细胞毒性进行了评价。选取活性高的化合物,采用AutoDock软件进行分子对接,分析与eNOS酶的相互作用模式。结果共合成得到6个吴茱萸次碱衍生物,对其血管舒张功能结果显示吴茱萸次碱衍生物均对苯肾上腺素预收缩的大鼠肠系膜动脉具有舒张作用,其中吴茱萸次碱衍生物4c的舒张作用最强。细胞毒性评价显示,吴茱萸次碱衍生物中化合物4b、4e、4f对肝癌细胞的抑制率略低,细胞毒性比原药略微有所下降;化合物4a与原药的细胞毒性相当,化合物4c、4d细胞毒性略高于原药。内皮细胞存活率测定结果显示,化合物4c对内皮细胞的毒性与原药相当。分子对接结果显示,活性较高的化合物与eNOS酶具有很好的能量匹配,并且与该蛋白的活性氨基酸残基形成氢键,配体与受体具有良好的结合能力。结论分子对接结果与活性测定实验结果一致。这类吴茱萸次碱衍生物很可能通过激活eNOS酶的活性而具有了良好的血管舒张能力。

芹菜籽中芹菜素曼尼希碱衍生物抗高尿酸血症活性研究

本文旨在探究芹菜籽中降尿酸活性成分芹菜素曼尼希碱衍生物对高尿酸血症小鼠模型的降尿酸作用及其机制。通过分子对接分析,氧嗪酸钾-酵母膏诱导高尿酸血症小鼠体内试验,探索芹菜素Mannich碱衍生物8-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-5,7-二羟基-2-(4-苯酚)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(APN083)的抗高尿酸血症作用。结果表明,灌胃给予高尿酸血症小鼠高、中浓度(15 mg/kg、7.5 mg/kg)APN083能明显降低血清尿酸水平(P <0.05),能显著降低血清CRE水平,具有显著的降尿酸作用,能在一定程度上抑制黄嘌呤氧化酶(XO)活性,并且促进尿酸的排泄;通过分子对接分析,该化合物通过结合到XO的活性空腔,并与周围氨基酸相互作用,从而阻碍底物分子进入活性中心,降低酶的催化活性。芹菜素曼尼希碱衍生物APN083具有较好的降尿酸作用,能从一定程度上抑制XO活性。

富勒烯衍生物(C_(36)OH)^+异构体间的相互转化机理──羟基(OH)的分子内迁移

用从头算 HF/STO-3 G方法对 ( C36 OH) +的 3种异构体之间的重排机理进行了理论研究 .计算结果表明 ,异构体 2的热力学稳定性最强 ;从动力学角度考虑 ,由异构体 1和 3转化为 2比反方向转化容易得多 .结合电荷在碳笼表面的分布 ,预计动力学上最终在 C7和 C2 6位置上发生羟基加成的几率最大 ,该结论与热力学上预计的跨赤道六元环内羟基 1 ,4-加成所得到的 C36 ( OH) 2

哑铃状富勒烯C_(70)-聚苯乙烯高分子衍生物的合成与表征

通过由萘钠引发得到的聚苯乙烯“活性”双阴离子与C_(70)的反应,合成了哑铃状C_(70-)聚苯乙烯高分子衍生物。产物经UV-Vis,FTIR,GPC,~1H NMR,^(13)C NMR,SEM,XRD,TGA和DSC等方法进行表征。GPC测得C_(70-)PS衍生物与其母体PS具有相近的分子量。TGA分析表明,得到C_(70)的含量接近PS链两端各键合一个C_(70)分子,形成线型的哑铃状结构。

石墨烯及其衍生物对血管生成和血管化骨的影响机制

背景:石墨烯是最薄、最强韧的一类二维新型晶体材料,在生物医学的应用中显示出巨大的优势。血管生成和血管化骨是组织修复和再生的关键,是解决血管和成骨问题的有效途径。目的:综述石墨烯及其衍生物促进血管生成和血管化骨的特性及机制,为其在血管化组织修复与再生的临床应用提供参考。方法:利用计算机检索PubMed、ScienceDirect、中国知网和万方数据库收录的相关文献,中文检索词为“石墨烯,血管生成,血管化,血管化骨,内皮细胞”,英文检索词为“graphene,Angiogenesis OR Vascularization,Vascularized bone,endothelial cells”。排除与文章主题不相关的文献,根据纳入标准和排除标准,最终纳入62篇文献进行结果分析。结果与结论:①目前氧化石墨烯在石墨烯及其衍生物中的研究较多,应用最为广泛。②石墨烯及其衍生物适用于心脏、骨、神经和创伤愈合等相关疾病。③石墨烯及其衍生物有优异的理化性能和生物学性能,但其存在潜在的细胞毒性,在应用中需注意其生物安全性。④石墨烯及其衍生物的应用还需要进一步的研究来证明其最适尺寸和浓度及降低毒性的措施。⑤就细胞层面而言,石墨烯及其衍生物可以通过促进尖端内皮细胞表型、间充质干细胞黏附和增殖、血管平滑肌细胞的生长,从而促进血管生成活性。⑥就分子层面而言,石墨烯及其衍生物可以增加血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及肝细胞生长因子等的表达并活化活性氧/一氧化氮合酶/一氧化氮信号通路、溶血磷脂酸R6/Hippo-YAP通路、基质细胞衍生因子1/血管内皮生长因子和ZEB1/Notch1通路。⑦氧化石墨烯和氧化石墨烯-铜可以磷酸化细胞外调节蛋白激酶并激活缺氧诱导因子1,进而促进血管内皮生长因子和骨形态生成蛋白2的表达上调,从而促进血管生成和血管化骨。⑧因此,石墨烯及其衍生物特别是氧化石墨烯由于具有优良的生物学性能、良好的促血管生成及促血管化骨能力,在血管化组织修复与再生方面有很大的应用前景。

苯并呋喃酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

以苯并呋喃酮和不同取代的苯甲醛为底物,通过羟醛缩合反应,合成了21个苯并呋喃酮类衍生物3a~3u,收率40~91%,用^(1)H-NMR进行结构表征。采用Schrodingers Maestro软件将它们与9个抗肿瘤相关的蛋白进行分子对接预测活性,结果导入Discovery Studio软件进行可视化分析确定结合模式,预测结果表明苯并呋喃酮类衍生物主要通过Pi-Alkyl键、Alkyl键、氢键、范德华力等作用力与靶蛋白结合而发挥作用。进一步对预测活性好的化合物采用MTT法评价抗肿瘤活性,结果发现化合物3h、3g、3u和3n对Hela或A549的活性优于阳性对照药顺铂,IC_(50)分别为8.24±0.54、8.64±0.62、14.22±1.12和15.32±1.06μM。

白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物合成及其抗乳腺癌活性研究

目的研究染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物的体外抗乳腺癌活性及其作用机制。方法合成染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物,通过MTT法检测其对癌细胞株MCF-7、MBA-MD-231、MBA-MD-435增殖抑制作用;并通过分子对接的方法探讨染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物与雌激素受体α(ERα)的作用方式。结果合成了3个染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物,并对其生物活性及抗乳腺癌机制进行了验证。结论染料木素邻苯二甲酰亚胺衍生物具有较强的抗乳腺癌活性,可能与竞争性抑制ERα等机制有关。

联萘基-芘衍生物结构和ECD光谱性质的理论研究

采用密度泛函理论方法研究s-联萘基-芘分子结构、联萘二面角、能隙、电子的圆二色(electronic circular dichroism, ECD)光谱等性质,系统考察其溶剂效应和取代基效应.研究发现,在苯、四氯化碳、氯仿、环己烷和水五种溶剂中,s-联萘基-芘分子的结构和ECD光谱等性质均相似.然而,在氯基、甲基、羟基、甲氧基和苯基五种取代基中,苯基取代基可以调节s-联萘基-芘分子的结构和ECD光谱等性质.

香豆素衍生物AChE抑制剂的3D-QSAR研究

采用Topomer CoMFA方法研究了44种香豆素衍生物AChE抑制剂的三维定量构效关系D-QSAR模型。建立的Topmer CoMFA模型的交互验证相关系数q^(2)为0.606,拟合相关系r^(2)=0.996,标准估计误差SEE=0.046,Fisher检验值F=891.096,由此可见该模型是有效的。通过Topomer CoMFA模型三维等势图揭示了结构对活性的影响。并采用分子对接研究了配体和受体蛋白之间的结合。该模型为进一步探索黄酮类衍生物作为AChE抑制的构效关系,以及该类分子的结构设计奠定理论基础。

马蹄金素衍生物抑制前列腺癌细胞增殖、侵袭与迁移的分子机制

目的探讨马蹄金素衍生物HXL130对前列腺癌PC3细胞的增殖、侵袭及迁移的影响及其分子机制。方法采用MTT法检测HXL130对PC3细胞增殖的影响,Hoechst 33258染色和流式细胞术检测对癌细胞凋亡以及对其细胞周期的影响,运用Transwell法检测对癌细胞侵袭与迁移的影响;运用蛋白组学测序技术检测化合物处理癌细胞引起的差异表达蛋白(DEPs),分析DEPs的功能及其调控的相关信号通路,并运用Western blot进行验证。结果PC3细胞成活率随着HXL130浓度和时间的增加而降低,且可明显的诱导细胞凋亡和阻滞G 2期,并可明显的抑制PC3细胞的侵袭和迁移能力;蛋白质组学分析表明,HXL130处理癌细胞引起67个蛋白发生差异表达,包括51个上调蛋白和16个下调蛋白,其主要参与PI3K-AKT、MAPK、细胞凋亡及内质网蛋白处理相关信号通路;Western blot结果研究表明HXL130可明显促进细胞中上述信号通路中的关键蛋白PERK、p-elF2α、CHOP、Bax蛋白表达,抑制Bcl-2、MMP1和VEGF的蛋白表达。结论马蹄金素衍生物HXL130可抑制PC3细胞的增殖和转移,其分子机制主要涉及到PI3K-AKT、MAPK、细胞凋亡及内质网蛋白处理相关信号通路的调控。

富勒烯衍生物与抗癌药物分子连接的研究进展

富勒烯及其衍生物可广泛作为化学药物和基因药物的转运载体。把富勒烯与抗癌药物进行连接,可以改善疏水性药物的生物相容性,通过高通透性和EPR效应聚集在靶组织,得到的富勒烯衍生物具有富勒烯和抗癌药物的双重特性,提高了抗癌药物的活性和生物利用度。对富勒烯及其衍生物耦合脱氢枞胺、阿霉素、紫杉醇等抗癌药物的研究进展进行了综述。

C_(36)富勒烯氮杂环衍生物的分子第一超极化率理论研究

利用HF/3-21G方法对18种C36富勒烯氮杂环衍生物进行了结构优化,并通过频率分析考察了优化的结构是否稳定.利用CPHF/3-21G方法计算了体系的第一超极化率及其它物理性质.计算结果表明,设计的分子属于一维电荷转移体系,然而,其性质与传统的D-π-A体系的性质有许多差异.取代基R为吸电子基以及体系较小的能隙能有效地提高体系的第一超极化率.本文设计的C36氮杂环衍生物的β/λmax较大,是一类非线性光学响应强且透光性好的新型非线性光学材料.

2′,5′-二氢-1′H-吡咯骈[3′,4′:1,2]][60]富勒烯衍生物的合成

以甘氨酸乙酯盐酸盐与取代的苯甲醛为原料,制得了一系列亚胺,然后用亚胺与C(60)反应,得到带有不同取代基的吡咯烷骈[60]富勒烯衍生物.经~1H NMR,^(13)C NMR,FT-IR,UV-vis以及TOF-SIMS等方法对所得化合物结构进行了表征,并进行了产物的生物活性测试.